Các nhóm thuốc điều trị và phòng ngừa COVID-19
Tải lượng virusSARS-CoV-2 trong các chất bài tiết qua đường hô hấp tăng nhanh trong vài ngày trước và sau khi khởi phát các triệu chứng. Do quá trình nhân lên của virus đặc biệt tích cực ở giai đoạn đầu của nhiễm SARS-CoV-2, người ta cho rằng việc kiểm soát quá trình nhân lên của virus bằng các liệu pháp dựa trên kháng thể SARS-CoV-2 và các loại thuốc kháng virus có thể có tác động lớn nhất trước khi vật chủ phát triển một đáp ứng miễn dịch hiệu quả, trong khi các chất điều biến miễn dịch có thể có hiệu quả cao hơn sau đó trong quá trình diễn biến bệnh khi trạng thái viêm tăng có thể chiếm ưu thế.
Ảnh minh họa
Tóm tắt về các loại thuốc
Một số loại thuốc đang được đánh giá để điều trị và dự phòng, nhưng tại thời điểm này chỉ một số ít thuốc không có hiệu quả lắm được chấp thuận hoặc được chứng minh một cách thuyết phục là có lợi.
Remdesivir:
Là loại thuốc kháng virus duy nhất hiện được FDA chấp thuận để điều trị COVID-19. Tuy nhiên, remdesivir cần phải dùng theo đường tĩnh mạch mỗi ngày, làm hạn chế sử dụng thuốc này ở các cơ sở điều trị nội trú và chỉ thấy thuốc này đem lại lợi ích cho những bệnh nhân đã mắc bệnh đủ nặng để cần phải bổ sung oxy.
Đã phát hiện thấy các liệu pháp dựa trên kháng thể SARS-CoV-2:
Có lợi cho bệnh nhân ngoại trú ở giai đoạn đầu của quá trình nhiễm bệnh trong các nghiên cứu về kháng thể đơn dòng (Mabs) bamlanivimab (còn được gọi là LY-CoV555 và LY3819253, Eli Lilly) hoặc phối hợp 2 Mabs casirivimab cộng với imdevimab (còn được gọi là REGN-COV2, Regeneron). Cả hai sản phẩm Mab này, có thể sử dụng cho bệnh nhân ngoại trú bị COVID-19 thông qua Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA), đã được chứng minh là làm giảm tải lượng virus trong các chất bài tiết ở đường hô hấp, cải thiện các triệu chứng trên bệnh nhân ngoại trú có nguy cơ cao tiến triển bệnh, giảm số lần nằm viện và số lần đến khám ở phòng cấp cứu.
Nhóm thuốc corticosteroid:
Đặc biệt là dexamethasone, được dùng ở giai đoạn sau của quá trình bị COVID-19, khi đáp ứng miễn dịch/viêm tăng quá mức đối với nhiễm trùng chiếm ưu thế, đã được phát hiện là làm cải thiện khả năng sống sót trên những bệnh nhân nằm viện cần oxy bổ sung, với tác dụng lớn nhất đã được quan sát thấy trên những bệnh nhân cần phải thở máy.
Kháng thể đơn dòng:
Mabs là các protein kháng thể được sản xuất trong phòng thí nghiệm được thiết kế để gắn kết với một vị trí kháng nguyên cụ thể. Mabs từ người là các kháng thể từ các loài không phải ở người có trình tự protein đã được sửa đổi để làm tăng tính tương đồng với các kháng thể được tạo ra một cách tự nhiên ở người, khiến cho các kháng thể này ít có khả năng bị hệ thống miễn dịch của cơ thể con người tiêu hủy hơn. Mabs đã được sử dụng thành công để điều trị các bệnh nhiễm virusdo virus Ebola và virus hợp bào hô hấp gây ra.
Mabs cho SARS-CoV-2 gắn kết với một vị trí cụ thể trên vùng gắn kết thụ thể ACE2 (RBD) của protein gai trên bề mặt của virus SARS-CoV-2, do đó cạnh tranh với thụ thể ACE2 trên bề mặt của tế bào vật chủ và ngăn không cho virus xâm nhập vào tế bào vật chủ.
Do thời gian bán hủy dài của hầu hết các Mab (khoảng 3 tuần), một lần truyền duy nhất được cho là đủ. Mabs có khả năng được sử dụng cho cả việc phòng ngừa trên những người đã tiếp xúc với những người bị COVID-19 và điều trị nhiễm trùng ở những người đang trong giai đoạn sớm nhất của COVID-19, trước khi họ có đáp ứng miễn dịch hiệu quả. Mabs cũng có thể được sử dụng để bảo vệ những người cao tuổi và những người có các tình trạng bệnh nền kèm theo, họ có thể không có đáp ứng bảo vệ mạnh mẽ sau khi tiêm chủng. Các kháng thể đơn dòng được sử dụng cho cư dân ở viện dưỡng lão trong thời gian bùng phát dịch có thể hạn chế sự lây lan của bệnh.
NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel (Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH) cho rằng dữ liệu không đủ để khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng bamlanivimab hoặc casirivimab cộng với imdevimab để điều trị cho bệnh nhân ngoại trú bị COVID-19 từ mức độ nhẹ đến mức độ trung bình. Hiện tại cũng không có dữ liệu so sánh để xác định liệu có sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng hoặc độ an toàn giữa bamlanivimab và casirivimab cộng với imdevimab hay không. EUA giới hạn việc sử dụng Mabs này cho bệnh nhân ngoại trú bị COVID-19. Bệnh nhân nằm viện vì COVID-19 không nên dùng bamlanivimab hoặc casirivimab cộng với imdevimab ngoài thử nghiệm lâm sàng.
Huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục:
Huyết tương của những người đã hồi phục sau khi bị COVID-19 thường có các kháng thể được cho là có khả năng trung hòa virus SARS-CoV-2.
Một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục với hiệu giá kháng thể của thụ thể gai SARS-CoV-2 lớn hơn hoặc bằng 1:640 với điều trị tiêu chuẩn trên 103 bệnh nhân nằm viện bị COVID-19 nặng hoặc đe dọa tính mạng ở 7 trung tâm y tế ở Vũ Hán, Trung Quốc. Nghiên cứu, bị kết thúc sớm do kiểm soát được đợt bùng phát dịch COVID-19 ở Vũ Hán, không thấy có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm theo kết quả điều trị ban đầu về thời gian cải thiện lâm sàng trong vòng 28 ngày. Tuy nhiên, huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục được cho dùng sau khi khởi phát bệnh khoảng 1 tháng.
Một thử nghiệm nhỏ khác đã báo cáo lợi ích từ huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục với độ pha loãng theo hiệu giá trung hòa lớn hơn 1:320 trên 39 bệnh nhân nằm viện không cần phải đặt nội khí quản so với bệnh nhân đối chứng có bắt cặp theo phương pháp hồi cứu. Do đó, FDA đã cho phép sử dụng khẩn cấp huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục trên những bệnh nhân bị nhiễm COVID-19 nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng tức thì nếu bác sĩ của bệnh nhân đó yêu cầu phải dùng Thuốc mới nghiên cứu (Investigational New Drug, IND) cấp cứu của một bệnh nhân. Hơn 70.000 bệnh nhân ở Hoa Kỳ đã dùng huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục COVID-19 thông qua “Expanded Access Program” (EAP) (Chương trình Tiếp cận Mở rộng) của Mayo Clinic, một đề cương nhãn mở không bao gồm một nhánh đối chứng chưa được điều trị, chủ yếu được thiết kế để cung cấp cho bệnh nhân người lớn bị COVID-19 nặng hoặc đe dọa tính mạng (nguy kịch) tiếp cận với huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục (9). EAP của Mayo Clinic đã bị ngừng vào ngày 28 tháng Tám năm 2020, khi FDA cho phép sử dụng khẩn cấp huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục.
Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu (được công bố vào tháng Một năm 2021) về một nhóm nhỏ người lớn nằm viện bị COVID-19 trong chương trình EAP của Mayo Clinic được truyền, đối với những người có dữ liệu về nồng độ kháng thể trong dịch truyền huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày, truyền huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục với hiệu giá kháng thể cao được cho là có lợi ích hơn so với truyền huyết tương có hiệu giá thấp chỉ trên những bệnh nhân không được thở máy trước khi truyền, đặc biệt là khi cho truyền trong vòng 72 giờ sau khi có chẩn đoán COVID-19: Trong số 3.082 bệnh nhân, trường hợp tử vong trong vòng 30 ngày sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục xảy ra ở 115 trong số 515 bệnh nhân (22,3%) ở nhóm chuẩn độ cao, 549 trong số 2006 bệnh nhân (27,4%) ở nhóm chuẩn độ trung bình và 166 trong số 561 bệnh nhân (29,6%) ở nhóm chuẩn độ thấp (10). Tuy nhiên, Ủy ban Hướng dẫn điều trị COVID-19 của NIH, được cập nhật lần cuối vào ngày 9 tháng Mười năm 2020, thấy dữ liệu không đủ để khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng huyết tương của bệnh nhân đã hồi phục COVID-19 để điều trị COVID-19.
Dựa trên kết quả nghiên cứu lâm sàng từ đề cương tiếp cập mở rộng của Mayo Clinic, cũng như các thử nghiệm khác nhỏ hơn, FDA đã cập nhật giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) vào ngày 4 tháng Hai năm 2021: chỉ nên sử dụng huyết tương của bệnh nhân hồi phục chuẩn độ cao và chỉ đối với những bệnh nhân nằm viện trong giai đoạn đầu của quá trình diễn biến bệnh và những người bị suy giảm miễn dịch dịch thể không thể tạo ra đủ đáp ứng kháng thể nội sinh. Huyết tương của bệnh nhân hồi phục chuẩn độ thấp không còn được phép sử dụng
1. Các loại thuốc kháng vi-rút
Remdesivir:
Remdesivir là một loại thuốc tương tự nucleoside adenosine được dùng theo đường tĩnh mạch dưới dạng một tiền chất (tiền thuốc), dễ thấm vào tế bào vật chủ hơn (12). Tiền chất này được chuyển đổi trong tế bào vật chủ thành chất chuyển hóa có hoạt tính can thiệp vào enzym RNA polymerase phụ thuộc RNA (một loại enzyme xúc tác quá trình nhân lên của RNA từ khuôn mẫu RNA), từ đó ngăn chặn quá trình nhân lên của vi-rút. Remdesivir, đã được chứng minh là ức chế SARS-CoV-2 trong ống nghiệm và trên các mô hình động vật, là loại thuốc đầu tiên được FDA cho phép sử dụng khẩn cấp trên COVID-19 vào ngày 1 tháng Năm năm 2020. Kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của remdesivir trên COVID-19 đã được công bố trên các tạp chí y khoa có bình duyệt.
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong số các thử nghiệm lâm sàng này đã được công bố trên tạp chí The Lancet ngày 16 tháng Năm năm 2020 (13). Thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược này trên người lớn nằm viện ở Vũ Hán, Trung Quốc bị bệnh viêm phổi nặng do COVID-19 và giảm oxy máu trong khi thở không khí trong phòng đã bị dừng trước khi đạt được cỡ mẫu đã xác định trước do đợt bùng phát dịch COVID-19 ở Trung Quốc đã nằm trong tầm kiểm soát. Không có lợi ích có ý nghĩa thống kê nào được quan sát thấy khi điều trị bằng remdesivir (200 mg đường tĩnh mạch (IV) vào ngày 1, sau đó là 100 mg vào ngày 2 đến ngày 10 khi truyền một lần mỗi ngày ở 150 bệnh nhân) vượt quá điều trị theo điều trị tiêu chuẩn ở 76 bệnh nhân. Tuy nhiên, tiêu chí đánh giá chính về thời gian đến khi có cải thiện lâm sàng ở nhóm dùng remdesivir ngắn hơn về mặt số lượng so với nhóm đối chứng, đặc biệt là trên những bệnh nhân được điều trị trong vòng 10 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng. Thời gian thở máy xâm nhập, mặc dù không có khác biệt đáng kể giữa các nhóm, ở những người dùng remdesivir về số lượng cũng ngắn hơn so với nhóm đối chứng. Các nhà nghiên cứu đề xuất rằng các nghiên cứu trong tương lai cần phải bao gồm điều trị sớm hơn, các phác đồ liều lượng cao hơn của remdesivir và phối hợp remdesivir với các loại thuốc kháng viruskhác hoặc với các kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 trên những bệnh nhân bị COVID-19 nặng để hiểu rõ hơn về hiệu quả tiềm năng của remdesivir.
Nghiên cứu tiếp theo, được thực hiện tại nhiều cơ sở nghiên cứu quốc tế, cũng là một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược về remdesivir (liều tấn công 200 mg đường tĩnh mạch vào ngày 1, sau đó là 100 mg mỗi ngày trong tối đa là 9 ngày bổ sung); nghiên cứu này được đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine ngày 22 tháng Năm năm 2020 (14). Thử nghiệm này được thực hiện trên người lớn nằm viện bị COVID-19 và bệnh liên quan đến đường hô hấp dưới, 538 bệnh nhân dùng remdesivir hồi phục nhanh hơn 4 ngày (11 ngày) so với 521 bệnh nhân dùng giả dược (15 ngày; P < 0,001). Việc phục hồi chỉ được xác định bằng xuất viện hoặc nằm viện vì các mục đích kiểm soát nhiễm trùng. Thời gian đến khi hồi phục ngắn hơn khiến cho ban giám sát dữ liệu và an toàn khuyến cáo sớm giải mù dữ liệu cho các thành viên trong nhóm nghiên cứu của Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) vì những lợi ích lâm sàng tiềm năng của việc này. Thời gian hồi phục ngắn hơn rõ ràng nhất trên những bệnh nhân mắc bệnh ở mức độ trung bình (dùng oxy lưu lượng thấp). Không thấy lợi ích trên những bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn, tức là những bệnh nhân cần phải thở oxy lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn, thở máy hoặc ECMO khi thu nhận vào nghiên cứu, nhưng nghiên cứu không có khả năng phát hiện sự khác biệt trong các phân nhóm. Thời gian trung vị để hồi phục trên những người không cần phải bổ sung oxy ở nhóm remdesivir (5 ngày) và giả dược (6 ngày) là như nhau. Về tỷ lệ tử vong ở thời điểm 14 ngày, 7,1% số bệnh nhân dùng remdesivir tử vong và 11,9% số bệnh nhân dùng giả dược tử vong, một sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, một phân tích tiếp theo dựa trên dữ liệu bổ sung cho thấy tỷ lệ tử vong giảm đáng kể là 62% (tỷ lệ tử vong 7,6% vào ngày 14 đối với bệnh nhân được điều trị bằng remdesivir so với 12,5% ở nhóm đối chứng; P < 0,001–15).
Một nghiên cứu khác so sánh kết quả điều trị trong 5 ngày (200 bệnh nhân) so với 10 ngày (197 bệnh nhân) điều trị bằng remdesivir trên những bệnh nhân nằm viện bị COVID-19 có bằng chứng trên X-quang là viêm phổi và bị giảm oxy máu khi thở không khí trong phòng nhưng không cần phải thở máy hoặc ECMO (16). Tuy nhiên, nhóm điều trị 10 ngày có mức độ bệnh nặng lớn hơn ở lần khám ban đầu so với nhóm điều trị 5 ngày; bệnh nhân đã thở máy trước khi bắt đầu điều trị trong nhóm 10 ngày nhiều hơn so với trong nhóm 5 ngày. Sau khi điều chỉnh tình trạng lâm sàng ở lần khám ban đầu, mức độ cải thiện trên lâm sàng xảy ra vào ngày thứ 14 ở 64% số bệnh nhân trong nhóm 5 ngày và 54% số bệnh nhân trong nhóm 10 ngày.
Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH cho biết không có đủ dữ liệu về việc sử dụng hoặc chống lại việc sử dụng remdesivir trên những bệnh nhân nằm viện không cần phải bổ sung oxy, nhưng cho biết rằng việc sử dụng có thể phù hợp nếu những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị tiến triển bệnh (1). Ủy ban của NIH này khuyến cáo chỉ sử dụng remdesivir đơn trị liệu trên những bệnh nhân COVID-19 nằm viện cần phải có oxy bổ sung tối thiểu (ví dụ như qua ống thông mũi). Nếu những bệnh nhân này cần phải có lượng oxy ngày càng tăng và đối với những bệnh nhân cần phải có oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn, thì nên dùng remdesivir cộng với dexamethasone (1). Trên những bệnh nhân nằm viện cần thở máy xâm nhập hoặc ECMO, nên dùng một mình dexamethasone, nhưng remdesivir cộng với dexamethasone có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân mới được đặt nội khí quản (1).
Thời gian khuyến cáo điều trị bằng remdesivir cho những bệnh nhân không cần phải thở máy xâm nhập và/hoặc ECMO là 5 ngày; nếu bệnh nhân không cho thấy có cải thiện lâm sàng, thì điều trị có thể được kéo dài đến 10 ngày (1, 17). Tổng thời gian điều trị khuyến cáo cho bệnh nhân cần phải thở máy xâm nhập và/hoặc ECMO là 10 ngày (1).
Một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, đối chứng giả dược hiện đang đánh giá phiên bản remdesivir dạng hít, khí dung trên người lớn từ 18 đến 45 tuổi ở Hoa Kỳ để điều trị COVID-19 trên cơ sở điều trị ngoại trú khi nhiễm bệnh ở giai đoạn đầu, bằng cách đó đã loại bỏ tiến triển sang giai đoạn nặng hơn cần phải nằm viện. Công thức bào chế remdesivir dạng hít cũng sẽ phân phối thuốc trực tiếp đến các vị trí nhiễm SARS-CoV-2 chính ở đường hô hấp trên và dưới (18). Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong thử nghiệm lâm sàng trước đây, remdesivir đường tĩnh mạch không rút ngắn thời gian hồi phục trên những bệnh nhân không cần phải có oxy bổ sung. Trên những bệnh nhân này, thời gian hồi phục ở nhóm remdesivir (5 ngày) và nhóm giả dược (6 ngày) là như nhau. Do đó, không rõ việc remdesivir khí dung sẽ có tác dụng trong trường hợp nhiễm bệnh ở giai đoạn rất sớm hay không.
Các thuốc kháng viruskhác
Favipiravir:
Là một chất tương tự nucleoside guanosine ức chế chọn lọc RNA polymerase phụ thuộc RNA. Đó là một tiền chất được chuyển hóa trong tế bào vật chủ thành triphosphat hoạt động có tác dụng ức chế quá trình nhân lên của virus. Thuốc có sẵn dưới dạng dùng theo đường uống và theo đường tĩnh mạch và được phê chuẩn để điều trị cúm ở Nhật Bản. Thuốc đang được lưu hành để điều trị COVID-19 ở Trung Quốc, Ấn Độ và Nga và đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ. Có một loại thuốc kháng virus đường uống, như favipiravir, có thể cho phép điều trị ngoại trú ở giai đoạn đầu khi bệnh không nặng đến mức cần phải nằm viện nếu các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, chọn ngẫu nhiên cho thấy hiệu quả.
Ivermectin:
Một loại thuốc được sử dụng để điều trị một số bệnh nhiễm ký sinh trùng (bao gồm cả bệnh mù lòa đường sông hay là bệnh giun chỉ onchocerca, bệnh giun sán và ghẻ), đã được chứng minh là có hoạt tính kháng virus phổ rộng in vitro, ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2, sốt xuất huyết, Zika, HIV và sốt vàng da trong nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên, các nghiên cứu dược động học và dược lực học cho thấy rằng để đạt được nồng độ huyết tương cần thiết cho hoạt tính kháng virus SARS-CoV-2 sẽ cần phải sử dụng liều cao hơn gấp 100 lần so với liều được phép sử dụng ở người. Ivermectin chưa được phê duyệt để điều trị bất kỳ bệnh nhiễm virus nào, bao gồm cả nhiễm SARS-CoV-2. Bởi vì các thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên và các nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu về việc sử dụng ivermectin trên bệnh nhân bị COVID-19 đã được công bố có những hạn chế đáng kể về phương pháp luận, Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH khuyến cáo không nên sử dụng ivermectin để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (19). FDA đã đưa ra cảnh báo vào tháng Tư năm 2020 rằng không nên sử dụng ivermectin dùng để sử dụng cho động vật để điều trị COVID-19 ở người (20).
Lopinavir và ritonavir:
Một dạng phối hợp đã được phê duyệt để điều trị HIV/AIDS, đã được chứng minh là có thể ức chế quá trình nhân lên của SARS-CoV-2 trong ống nghiệm, nhưng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được khi sử dụng các liều thông thường của lopinavir/ritonavir thấp hơn nhiều so với nồng độ có thể cần để ức chế quá trình nhân lên của SARS-CoV-2 (21) và phối hợp của thuốc này đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng (22). Tương tự như vậy, darunavir/cobicistat, một dạng phối hợp khác đã được phê duyệt để điều trị HIV/AIDS, không có hiệu quả để điều trị COVID-19 (23). Vào đầu tháng Bảy, Tổ chức Y tế Thế giới đã đình chỉ thử nghiệm lopinavir/ritonavir trên những bệnh nhân nằm viện vì COVID-19. Các hướng dẫn điều trị COVID-19 của NIH khuyến cáo không nên sử dụng lopinavir/ritonavir hoặc các thuốc ức chế protease HIV khác để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (24).
Chloroquine và một phiên bản ít độc hơn, hydroxychloroquine (HCQ):
Có thể ức chế SARS-CoV-2 nhân lên trong các tế bào trong ống nghiệm, nhưng HCQ không thể ngăn ngừa được quá trình nhiễm bệnh ở khỉ và HCQ đơn trị liệu hoặc dạng phối hợp với azithromycin, đều không thể điều trị được cho những con khỉ bị nhiễm bệnh (25). HCQ cũng thất bại trong một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên để điều trị COVID-19 giai đoạn sớm trên bệnh nhân ngoại trú (26) và thất bại trong điều trị COVID-19 trên bệnh nhân nằm viện (27); cũng đã thấy là thuốc này có hại trên những bệnh nhân này (28).
Tổ chức Y tế Thế giới (29) và NIH (30) đã tạm dừng các thử nghiệm về HCQ dưới dạng một phương pháp điều trị COVID-19. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã thu hồi các phê duyệt khẩn cấp đối với cả chloroquine và HCQ, cảnh báo rằng các loại thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng cho tim và các cơ quan khác khi được sử dụng để điều trị COVID-19 (31). Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH khuyến cáo không nên sử dụng chloroquine hoặc HCQ kèm theo hoặc không kèm theo azithromycin để điều trị COVID-19 trên cả bệnh nhân không nằm viện và nằm viện, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng và Ủy ban này khuyến cáo không nên sử dụng chloroquine liều cao (600 mg x 2 lần/ngày trong 10 ngày) để điều trị COVID-19 (32).
Men chuyển angiotensin tái tổ hợp 2 (ACE2):
Protein ACE2 tái tổ hợp, hòa tan, ở người được tạo ra trong phòng thí nghiệm có thể gắn kết với SARS-CoV-2 trước khi virus này có thể gắn vào protein ACE2 gắn kết tế bào vật chủ, làm giảm số lượng virus có sẵn lây nhiễm cho các tế bào vật chủ dễ bị tổn thương. ACE2 tái tổ hợp, hòa tan, ở người đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và giai đoạn 2 trên hội chứng suy hô hấp cấp (33, 34) và có thể ức chế sự lây nhiễm SARS-CoV-2 của tế bào người, cũng như các “hạt cơ quan” trong mạch máu và thận in vitro (35). Mặc dù ACE2 hòa tan, tái tổ hợp, ở người chưa được thử nghiệm trên các mô hình động vật, nhưng bệnh nhân đầu tiên bị COVID-19 thể nặng đã được báo cáo là đã được điều trị “thành công” bằng ACE2 hòa tan, tái tổ hợp, ở người (36).
2. Thuốc điều biến miễn dịch
Nhóm thuốc corticosteroid:
Bs. Lane và Fauci chỉ ra trong một bài xã luận trên tạp chí New England Journal of Medicine rằng một loại thuốc ức chế miễn dịch, chẳng hạn như dexamethasone, hoặc các thuốc điều biến miễn dịch khác có thể hiệu quả hơn ở giai đoạn sau của quá trình nhiễm SARS-CoV-2, khi tải lượng virusđã giảm và các đáp ứng miễn dịch và đáp ứng viêm có thể là nguyên nhân chính gây ra bệnh (37).
Vào giữa tháng Sáu năm 2020, một tác dụng có lợi đã được báo cáo đối với liệu trình 6 ngày dùng methylprednisolone trên 56 người lớn bị viêm phổi COVID-19 có giảm oxy máu và bằng chứng sinh hóa về viêm tăng (38). Một tháng sau, một nghiên cứu lớn hơn nhiều từ Đánh giá chọn ngẫu nhiên liệu pháp COVID-19 (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy, RECOVERY) của nhóm cộng tác tại Oxford University đã được công bố trên tạp chí New England Journal of Medicine. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân người Anh nằm viện bị COVID-19 được phân nhóm ngẫu nhiên dùng dexamethasone đường uống hoặc đường tĩnh mạch, 6 mg/ngày trong tối đa 10 ngày (2.104 bệnh nhân) hoặc chăm sóc thông thường (4.321 bệnh nhân – 39). Tác dụng có lợi của dexamethasone xảy ra ở nhóm thở máy xâm nhập (tỷ lệ tử vong là 29,3% so với 41,4%) và ở nhóm thở oxy mà không có thở máy xâm nhập (23,3% so với 26,2%), nhưng không xảy ra ở nhóm không được hỗ trợ hô hấp ở thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên (17,8% so với 14,0%). Việc sử dụng dexamethasone đơn độc đã được xác nhận bởi Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH trong 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện để điều trị COVID-19 trên những bệnh nhân nằm viện cần phải thở máy hoặc ECMO (1). Dexamethasone phối hợp với remdesivir được khuyến cáo cho những bệnh nhân nằm viện đang dùng lượng oxy bổ sung tối thiểu, những người này cần phải có lượng oxy bổ sung ngày càng nhiều qua đường mũi, cung cấp oxy qua thiết bị lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn và có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân mới được đặt nội khí quản (1).
Nếu không có dexamethasone, có thể sử dụng glucocorticoid thay thế như là prednisone, methylprednisolone hoặc hydrocortisone. Ủy ban này khuyến cáo không nên sử dụng dexamethasone cho những bệnh nhân COVID-19 không nằm viện hoặc đang nằm viện nhưng không cần có oxy bổ sung.
Interferon:
Interferon là một họ cytokine có đặc tính kháng vi-rút. Trong một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược, interferon beta-1a dạng hít đã thấy có lợi trên những bệnh nhân nằm viện bị COVID-19 không có thông khí (40) và một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, nhãn mở không thấy interferon beta-1a tiêm dưới da có lợi trên những bệnh nhân bị COVID-19 nặng (41). Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH khuyến cáo không nên sử dụng interferon để điều trị bệnh nhân bị COVID-19 nặng hoặc nguy kịch, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (42).
3. Thuốc ức chế cytokine
Các cytokine là các protein do một số tế bào nhất định tạo ra để báo hiệu một đáp ứng miễn dịch phối hợp với nhiễm trùng, viêm và chấn thương. Nhiễm SARS-CoV-2 có thể gây ra đáp ứng viêm tăng (ví dụ: D-dimer gấp > 10 lần giá trị bình thường, protein phản ứng C (CRP) gấp > 10 lần giá trị bình thường và/hoặc ferritin ≥ 1000 ng/ml), với nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết thanh cao (ví dụ: interferon gamma [IFNγ], yếu tố hoại tử khối u alpha [TNFα], interleukin 1 beta [IL-1β] và interleukin 6 [IL-6]), tất cả đều có liên quan đến mức độ nặng của bệnh và tử vong. Một số loại thuốc nhắm đích cytokine, bao gồm siltuximab, tocilizumab, sarilumab, anakinra, thuốc ức chế Janus kinase (JAK) (ví dụ: baricitinib) và thuốc ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK), đã được đề xuất để điều trị COVID-19.
Siltuximab:
Là một kháng thể đơn dòng thể khảm người-chuột tái tổ hợp gắn kết với IL-6, ngăn chặn sự gắn kết của IL-6 với các thụ thể IL-6. Tocilizumab và sarilumab là các kháng thể đơn dòng từ người tái tổ hợp nhắm đích thụ thể interleukin-6 (IL-6R), ngăn không cho IL-6 phát huy tác dụng tiền viêm nó. Anakinra là phiên bản tái tổ hợp và được sửa đổi một chút của thuốc đối kháng thụ thể interleukin 1 ở người (IL-1Ra). Anakinra ngăn chặn hoạt tính sinh học của IL-1 bằng cách ức chế cạnh tranh không cho IL-1 gắn kết với thụ thể interleukin-1 tuýp I. Baricitinib, một thuốc ức chế Janus kinase (JAK), chặn đường truyền tín hiệu nội bào cho các cytokine tiền viêm. Thuốc ức chế tyrosine kinase Bruton (BTK) ngăn chặn tín hiệu cytokine thông qua các thụ thể bề mặt tế bào B cần thiết cho việc vận chuyển, điều hòa hóa học và kết dính tế bào B.
Tocilizumab:
Một thông cáo báo chí vào ngày 11 tháng Hai năm 2021, báo cáo kết quả sơ bộ của thử nghiệm Đánh giá chọn ngẫu nhiên liệu pháp COVID-19 (RECOVERY), trong đó hơn 4.000 bệnh nhân nằm viện bị COVID-19 nặng (cần phải có oxy và có bằng chứng viêm) được chọn ngẫu nhiên để dùng tocilizumab hoặc chăm sóc thông thường (82% số bệnh nhân ở cả hai nhóm cũng được điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân, chẳng hạn như dexamethasone---43). Thử nghiệm RECOVERY này cho thấy rằng tocilizumab có một chút lợi ích về tỷ lệ tử vong, nhưng có ý nghĩa thống kê khi phối hợp với corticosteroid; 29% số bệnh nhân được điều trị bằng tocilizumab bị tử vong trong vòng 28 ngày so với 33% số bệnh nhân được điều trị bằng cách chăm sóc thông thường (P = 0,007). Tocilizumab làm giảm nguy cơ tiến triển sang thở máy xâm nhập từ 38% xuống 33% (P = 0·0005) và rút ngắn thời gian đến khi xuất viện. Những lợi ích này xảy ra ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân, bao gồm cả những người cần phải thở oxy qua mặt nạ cho đến những người cần phải thở máy. Tuy nhiên, tocilizumab không làm giảm thời gian thở máy xâm nhập. Có rất ít dữ liệu được công bố mô tả hiệu quả của siltuximab, sarilumab và anakinra trên những bệnh nhân bị COVID-19. Ủy ban của NIH này, ngày 27 tháng Tám năm 2020, trước khi công bố kết quả của thử nghiệm tocilizumab RECOVERY, khuyến cáo không nên sử dụng kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 (ví dụ như sarilumab, tocilizumab) hoặc kháng thể đơn dòng kháng IL-6 (siltuximab) để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (44) và Ủy ban của NIH này cho biết dữ liệu không đủ để khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng thuốc ức chế interleukin (IL) -1, chẳng hạn như anakinra, để điều trị COVID-19 (45).
Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH khuyến cáo không nên sử dụng các thuốc ức chế Bruton’s tyrosine kinase (BTK), chẳng hạn như acalabrutinib, ibrutinib và zanubrutinib; và các thuốc ức chế Janus kinase (JAK), chẳng hạn như ruxolitinib và tofacitinib; để điều trị COVID-19, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (46).
Baricitinib:
Trong một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên, có đối chứng, trong đó bệnh nhân nằm viện bị COVID-19 và có bằng chứng viêm phổi đã dùng baricitinib, thuốc ức chế JAK hoặc giả dược (với cả hai nhóm dùng remdesivir), dạng phối hợp của baricitinib và remdesivir có liên quan đến thời gian phục hồi ngắn hơn, cũng như cải thiện tình trạng lâm sàng nhanh hơn, so với nhóm dùng giả dược, đặc biệt là trong số những người được thở oxy lưu lượng cao hoặc thông khí không xâm lấn (47). Baricitinib đã được cấp Giấy phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) cho dạng phối hợp baricitinib với remdesivir trên người lớn và trẻ em từ ≥ 2 tuổi nằm viện bị COVID-19 cần phải có oxy bổ sung, thở máy xâm lấn hoặc trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO), một chỉ định tương tự như của corticosteroid +/- remdesivir. Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH cho rằng dữ liệu không đủ để khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng baricitinib phối hợp với remdesivir trong những trường hợp có thể sử dụng corticosteroid thay thế. Trong những trường hợp hiếm hoi không thể sử dụng corticosteroid thay thế, Ủy ban của NIH này khuyến cáo sử dụng baricitinib phối hợp với remdesivir để điều trị COVID-19 trên bệnh nhân nằm viện, không đặt nội khí quản, cần phải có oxy bổ sung (48). Ủy ban này khuyến cáo không nên sử dụng baricitinib trong trường hợp không có remdesivir, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng. Không có đủ dữ liệu để Ủy ban này khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng baricitinib phối hợp với corticosteroid để điều trị COVID-19. Do cả hai loại thuốc đều là thuốc ức chế miễn dịch mạnh, nên có khả năng tăng nguy cơ nhiễm trùng.
4. Liệu pháp chống huyết khối trên bệnh nhân COVID-19
Trạng thái tăng đông có thể làm phức tạp diễn biến của COVID-19. Các biến chứng tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc mạch phổi (PE). Các biến chứng ở động mạch bao gồm huyết khối có thể gây đột quỵ do thiếu máu não cục bộ, thiếu máu cục bộ ở chi hoặc nhồi máu cơ tim. Huyết khối vi mạch trong phổi làm suy yếu quá trình trao đổi oxy. Tuổi cao, giới tính là nam, béo phì, ung thư, tiền sử bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), hoặc các bệnh kèm theo trên bệnh nhân COVID-19 nặng có nguy cơ cao hơn bị DVT và PE so với bệnh nhẹ hoặc không có triệu chứng.
Tăng chảy máu là một biến chứng đã biết của thuốc chống đông dùng đủ liều, nên một thử nghiệm lâm sàng lớn, đa quốc gia trên người lớn nằm viện điều trị COVID-19 đã so sánh việc sử dụng đủ liều thuốc chống đông với phác đồ dùng liều thấp hơn như được sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông trên bệnh nhân nằm viện. Một nhóm bao gồm những bệnh nhân được chăm sóc tại bệnh viện không thuộc khoa Hồi sức Tích cực và một nhóm khác gồm những bệnh nhân bị bệnh nặng cần có sự chăm sóc ở khoa Hồi sức Tích cực ở thời điểm thu nhận. Mức độ chăm sóc ở khoa Hồi sức Tích cực được xác định là cần phải có oxy qua mũi lưu lượng cao, thở máy xâm lấn hoặc không xâm lấn, liệu pháp vận mạch hoặc hỗ trợ trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO).
Vào ngày 21 tháng Mười hai năm 2020, phần thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân bị COVID-19 nặng cần phải có cấp độ chăm sóc là ở khoa Hồi sức Tích cực ở thời điểm thu nhận đã bị tạm dừng vì phân tích tạm thời cho thấy rằng liều điều trị cao hơn của thuốc chống đông máu không làm giảm nhu cầu hỗ trợ nội tạng và tỷ lệ tử vong so với chống đông có liều dự phòng thấp hơn (49). Những bệnh nhân không cần phải chăm sóc ở khoa Hồi sức Tích cực tại thời điểm thu nhận tiếp tục được thu nhận vào thử nghiệm.
Vào ngày 22 tháng Một năm 2021, dựa trên kết quả tạm thời của thử nghiệm lâm sàng lớn được tiến hành trên toàn thế giới ở hơn 1.000 bệnh nhân mắc bệnh ở mức độ trung bình, không nằm viện ở khoa Hồi sức Tích cực, liều đầy đủ của heparin, ngoài việc an toàn, còn ưu việt hơn so với liều thông thường được cho dùng để ngăn ngừa cục máu đông trên bệnh nhân nằm viện – liên quan đến giảm yêu cầu hỗ trợ các cơ quan quan trọng, được định nghĩa là số ngày nằm viện không cần phải có oxy qua mũi lưu lượng cao, thở máy xâm lấn hoặc không xâm lấn, liệu pháp vận mạch hoặc hỗ trợ ECMO và tử vong trong bệnh viện (50). Một xu hướng có thể giảm tỷ lệ tử vong cũng đã được quan sát thấy và đang được nghiên cứu thêm.
Ủy ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 của NIH gần đây về liệu pháp chống huyết khối trên bệnh nhân bị COVID-19 cho biết hiện tại không có đủ dữ liệu để khuyến cáo hay phản đối việc sử dụng thuốc làm tan huyết khối hoặc sử dụng liều cao hơn liều dự phòng của thuốc chống đông trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân COVID-19 nằm viện ngoài thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, Hướng dẫn của Ủy ban của NIH ra ngày 17 tháng Mười hai năm 2020, trước khi có kết quả tạm thời của các thử nghiệm lâm sàng về liều lượng thuốc chống đông máu tối ưu để làm giảm các biến chứng huyết khối trên những bệnh nhân bị COVID-19 nằm viện không phải ở khoa Hồi sức Tích cực và ở khoa Hồi sức Tích cực (xem ở trên) và các khuyến cáo của họ có thể không phản ánh những phát hiện này (51).
Ủy ban của NIH này cũng khuyến nghị những việc sau:
- Bất cứ khi nào sử dụng thuốc chống đông hoặc liệu pháp chống kết tập tiểu cầu trên những bệnh nhân COVID-19 nằm viện, bị bệnh nguy kịch, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn được ưu tiên hơn thuốc chống đông đường uống vì thời gian bán thải ngắn hơn, khả năng dùng theo đường tĩnh mạch hoặc dưới da và ít có tương tác với các thuốc hơn.
- Đối với những bệnh nhân bị COVID-19 không nằm viện, không nên bắt đầu dùng thuốc chống đông máu và liệu pháp chống kết tập tiểu cầu để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hoặc huyết khối động mạch trừ khi bệnh nhân có chỉ định khác để điều trị hoặc đang tham gia thử một nghiệm lâm sàng.
- Bệnh nhân COVID-19 bị biến cố thuyên tắc huyết khối tắc mạch hoặc nghi ngờ cao là bị bệnh thuyên tắc huyết khối cần phải được xử trí bằng các liều điều trị của liệu pháp chống đông máu theo điều trị tiêu chuẩn dành cho bệnh nhân không bị COVID-19.
- Bệnh nhân bị COVID-19 cần phải có ECMO hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT) hoặc có huyết khối của ống thông hoặc bộ lọc ngoài cơ thể cần phải được điều trị theo phác đồ tiêu chuẩn của cơ sở cho bệnh nhân không bị COVID-19.
Tài liệu tham khảo
1. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/ Truy cập ngày 29 tháng Một năm 2021.
2. US Food and Drug Administration: Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization of casirivimab and imdevimab. Có ở trang https://www.fda.gov/media/143892/download
3. Chen P, Nirula A, Heller B, et al: SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with COVID-19. New Engl J Med 384(3):229-237, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2029849 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33113295/
4. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-casirivimab-plus-imdevimab-eua/. Truy cập ngày 29 tháng Một năm 2021.
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-bamlanivimab-eua/ Truy cập ngày 29 tháng Một năm 2021.
6. Li L, Zhang W, Hu Y: Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening Covid-19. JAMA Ngày 3 tháng Sáu năm 2020. Truy cập ngày 27 tháng Bảy năm 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7270883/
7. Liu STH, Lin H-M, Baine I, et al: Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: A matched control study. BẢN IN TRƯỚC medRxiv ngày 22 tháng Năm 2020. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20102236v1
8. Recommendations for investigational COVID-19 convalescent plasma. Ngày 1 tháng Năm năm 2020. Có ở trang https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Pathways%20for. Truy cập ngày 28 tháng Bảy năm 2020.
9. Covid-19 Expanded Access Program. Có ở trang https://www.uscovidplasma.org. Truy cập ngày 30 tháng Bảy năm 2020.
10. Joyner MJ, Carter RE, Senefeld, JW, et al. Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19. N Engl J Med Ngày 13 tháng Một năm 2021 doi: 10.1056/NEJMoa2031893 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031893
11. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/blood-derived-products/convalescent-plasma/ Truy cập ngày 29 tháng Một năm 2021.
12. Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, et al: Remdesivir: a review of its discovery and development leading to emergency use authorization for treatment of COVID-19. ACS Cent Sci 6(6):1009, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202249/
13. Wang Y, Zhang D, Du G, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled mutlicentre trial. Lancet 395:1569–1578, 2020.https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf
14. Beigel JR, Tomashek KM, Dodd LE, et al: Remdesivir for the treatment of Covid-19---Preliminary report. N Engl J Med Ngày 22 tháng Năm năm 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764
15. Gilead presents additional data on investigational antiviral remdesivir for the treatment of Covid-19. News release. Gilead Sciences ngày 10 tháng Bảy năm 2020. Có ở trang https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/7/gilead-presents-additional-data-on-investigational-antiviral-remdesivir-for-the-treatment-of-covid-19. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020.
16. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al: Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe covid-19. N Engl J Med Ngày 27 tháng Năm năm 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301
17. Veklury [package insert] Gilead Sciences, Inc, 2020. https://www.vekluryhcp.com/?gclid=CjwKCAiAu8SABhAxEiwAsodSZG91PDQt61aoVCtUgyBtGduqIQmYqq4SEoh5HDlJ49Mp5qvI-GXHJhoC874QAvD_BwE&gclsrc=aw.ds
18. Clinical Trials Arena: Gilead begins testing of inhaled version of remdesivir for Covid-19. Clinical Trials Arena ngày 9 tháng Bảy năm 2020. Có ở trang https://www.clinicaltrialsarena.com/news/gilead-inhaled-remdesivir-phasei/. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020.
19. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/
20. FDA Letter to Stakeholders: Do not use ivermectin intended for animals as treatment for COVID-19 in humans. Ngày 10 tháng Tư năm 2020. https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans
21. Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32422065
22. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med 2020;382(19):1787-1799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32187464
23. Chen J, Xia L, Liu L, et al. Antiviral activity and safety of darunavir/cobicistat for the treatment of COVID-19. Open Forum Infect Dis 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32671131
24. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/lopinavir-ritonavir-and-other-hiv-protease-inhibitors/
25. Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, et al: Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates. Nature Ngày 22 tháng Bảy năm 2020. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4
26. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al: Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early Covid-19. Ann Intern Med Ngày 16 tháng Bảy năm 2020. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207
27. Horby P, Landray M: No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with covid-19. Statement from the Chief investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERaPY (RECOVERY) Trial on Hydroxychloroquine. Ngày 5 tháng Sáu năm 2020. Có ở trang https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19 Truy cập ngày 30 tháng Bảy năm 2020.
28. Magagnoli J, Narendran S, Pereria F, et al: Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med (New York, NY) Ngày 5 tháng Sáu năm 2020 epub trước khi in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274588/
29. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for Covid-19. Bản tin phát hành ngày 4 tháng Bảy năm 2020. Có ở trang https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020.
30. NIH halts clinical trial of hydroxychloroquine. News release. Ngày 20 tháng Sáu năm 2020. Có ở trang https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020.
31. FDA: Hinton DM to Disbrow GL. Letter revoking EUA for chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate. Ngày 15 tháng Sáu năm 2020. Có ở trang https://www.fda.gov/media/138945/download. Truy cập ngày 29 tháng Bảy năm 2020.
32. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/chloroquine-or-hydroxychloroquine-with-or-without-azithromycin/
33. Haschke M, Schuster M, Poglitsch M, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet 52:783-792, 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23681967/
34. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al: A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 21:234, 2017. https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1823-x
35. Monteil V, Kwon H, Prado P, et al: Inhibition of SARS-CoV-2 infection in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 181(4):905-913.e7,2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333836/
36 Zoufaly A, Poglitsch M, Aberle JH, et al: Human recombinant soluble ACE2 in severe COVID-19. Lancet: Respiratory Medicine 11(8): P1154-P1158, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33131609/
37. Lane HC, Fauci AS: Research in the context of a pandemic. N Engl J Med Ngày 17 tháng Bảy năm 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2024638?query=recirc_curatedRelated_article
38. Corral L, Bahamonde A, Arnaiz de las Revillas F, et al: GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. medRxiv IN SẴN được đăng trực tuyến ngày 18 tháng Sáu năm 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1
39. The RECOVERY Collaborative Group: Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19---Preliminary report. N Engl J Med Ngày 17 tháng Bảy năm 2020. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021436
40. Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients [thông cáo báo chí]. Ngày 20 tháng Bảy năm 2020. Có ở trang: https://www.synairgen.com/wp-content/uploads/2020/07/200720-Synairgen-announces-positive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients.pdf. Truy cập ngày 24 tháng Tám năm 2020
41. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of interferon beta-1a in treatment of severe COVID-19. Antimicrob Agents Chemother 2020;64(9):e01061-20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32661006
42. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Cập nhật lần cuối: Ngày 27 tháng Tám năm 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interferons/
43. Tocilizumab reduces deaths in patients hospitalised with Covid-19. Recovery: Randomised evaluation of COVID-19 Therapy. Ngày 11 tháng Hai năm 2021. Có ở trang https://www.recoverytrial.net/news/tocilizumab-reduces-deaths-in-patients-hospitalised-with-covid-19. Truy cập ngày 14 tháng Hai năm 2021.
44. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Cập nhật lần cuối: Ngày 27 tháng Tám năm 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interleukin-6-inhibitors/
45. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Cập nhật lần cuối: Ngày 17 tháng Bảy năm 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interleukin-1-inhibitors/
46. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Cập nhật lần cuối: Ngày 17 tháng Bảy năm 2020 https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/kinase-inhibitors/
47. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med Ngày 11 tháng Mười hai năm 2020 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031994
48. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-baricitinib-eua/
49. NIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients. News release NIH. Ngày 22 tháng Mười hai năm 2020. Có ở trang https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-activ-trial-blood-thinners-pauses-enrollment-critically-ill-covid-19-patients. Truy cập ngày 24 tháng Hai năm 2021.
50. Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients. News release. NIH. Ngày 21 tháng Một năm 2021. Có ở trang https://www.nih.gov/news-events/news-releases/full-dose-blood-thinners-decreased-need-life-support-improved-outcome-hospitalized-covid-19-patients. Truy cập ngày 24 tháng Hai năm 2020.
51. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Antithrombotic Therapy. National Institutes of Health. Ngày 11 tháng Hai năm 2021. Có ở trang https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/adjunctive-therapy/antithrombotic-therapy/
