Giới thiệu
Coronavirus có liên quan đến các bệnh ở người và động vật có xương sống . 1 Coronavirus là thành viên của phân họ Coronavirinae trong họ Coronaviridae và bộ Nidovirales . Sự xuất hiện gần đây của một loại coronavirus mới với sự bùng phát của bệnh viêm phổi do virus bất thường ở Vũ Hán, Trung Quốc và sau đó bùng phát đại dịch là 2019-nCoV hoặc COVID-19. Dựa trên mối quan hệ phát sinh loài và cấu trúc bộ gen, COVID-19 thuộc chi Betacoronavirus có sự tương đồng gần về trình tự của COVID19 với trình tự của coronavirus liên quan đến hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARSr-CoV) và vi rút sử dụng ACE2 làm thụ thể xâm nhập -như SARS-CoV. 2Những điểm tương đồng này của SARS-CoV-2 với loại gây ra dịch SARS (SARS-CoVs) Nhóm Nghiên cứu Coronavirus của Ủy ban Quốc tế về Phân loại vi rút đã gọi vi rút là SARS-CoV-2. 3 Sự hiểu biết về cấu trúc di truyền và kiểu hình của COVID-19 trong sinh bệnh học là rất quan trọng đối với việc sản xuất thuốc và vắc-xin. Vì vậy, trong bài viết đánh giá này, chúng tôi cung cấp các đặc điểm di truyền và kiểu hình mới nhất của COVID-19 để điều tra vai trò của hai yếu tố này trong quá trình sinh bệnh và so sánh nó với các gia đình của nó.
Cấu trúc bộ gen của Coronavirus và vòng đời
COVID-19 là một hạt bao bọc hình cầu
hoặc đa hình thể chứa RNA sợi đơn (cảm nhận dương) liên kết với nucleoprotein trong một capsid bao gồm protein nền . Lớp vỏ ngoài là các glycoprotein. Một số coronavirus cũng
chứa một protein hem agglutinin-esterase (HE) 4
( Hình 1 ).
Hình
1 . Sơ đồ cấu tạo của một coronavirus (
http://ruleof6ix.fieldofscience.com/2012/09/a-new-coronavirus-should-you-care.html
).
 |
Coronavirus
sở hữu bộ gen lớn nhất (26,4–31,7 kb) trong số tất cả các virus RNA đã biết ,
với hàm lượng G + C thay đổi từ 32% đến 43%. Số lượng ORF nhỏ biến đổi có
mặt giữa các gen bảo tồn khác nhau (ORF1ab, spike, envelope, membrane and
nucleocapsid) và, hạ nguồn gen nucleocapsid
trong các dòng coronavirus khác nhau . Bộ gen của virus chứa
các đặc điểm khác biệt, bao gồm một đoạn đầu N độc nhất trong protein đột
biến. Các gen cho các protein cấu trúc chính trong tất cả các coronavirus
xảy ra theo thứ tự 5'-3 'là S, E, M và N 5 ( Hình 2 ).
Hình 2 . Cấu trúc bộ gen và cây phát sinh loài của coronavirus: A, cây phát sinh loài của các CoV đại diện,
với coronavirus mới COVID-19 có màu đỏ. B, Cấu trúc bộ gen của 4
chi coronavirus: 2 polypeptit dài 16 prôtêin không cấu trúc đã tiến hành từ đại
diện Pp1a và pp1b. S, E, M và N đại diện cho bốn protein cấu trúc là gai,
vỏ, màng và nucleocapsid . COVID-19; CoVs, coronavirus; HE,
hemagglutinin-esterase. Tên virus: HKU, coronavirus do Đại học Hồng Kông
xác định; HCoV, coronavirus ở người ; IBV, vi rút viêm phế quản truyền nhiễm ; MHV, vi rút viêm gan chuột ; TGEV,vi rút viêm dạ dày ruột truyền . 1
Một
CoV điển hình chứa ít nhất sáu ORF trong bộ gen của nó. Trừ Gammacoronavirus rằng
hồ nsp1, các ORFs đầu tiên (ORF1a / b), khoảng hai phần ba chiều dài toàn bộ
gen, mã hóa 16 NSP (nsp1-16). ORF1a và ORF1b chứa một dịch chuyển khung ở
giữa tạo ra hai polypeptit: pp1a và pp1ab. Các polypeptit này được xử lý
bằng protease giống
chymotrypsin được mã hóa bằng virus (3CLpro) hoặc protease chính (Mpro) và
một hoặc hai protease giống papain thành 16 nsps. Tất cả các protein cấu
trúc và phụ đều được dịch mã từ các sgRNA của CoV. Bốn protein cấu trúc
chính chứa các protein gai (S), màng (M), vỏ (E) và nucleocapsid (N) được mã
hóa bởi ORFs 10, 11 trên một phần ba bộ gen gần đầu cuối 3'. 6 , 7Bên
cạnh bốn protein cấu trúc chính này, các CoV khác nhau mã hóa các protein phụ
và cấu trúc đặc biệt, chẳng hạn như protein HE, protein 3a / b và protein 4a /
b ( Hình 2 B, bảng dưới). Những
protein trưởng thành này chịu trách nhiệm cho một số chức năng quan trọng trong
việc duy trì bộ gen và sao chép virus. 6
Có ba hoặc bốn protein virus trong
màng coronavirus. Protein cấu trúc phong phú nhất là màng (M)
glycoprotein; nó kéo dài màng kép ba lần, để lại một miền
NH2-terminal ngắn bên ngoài virus và một trạm COOH dài (miền tế bào chất) bên
trong virion. 4 Protein đột biến (S) như một glycoprotein màng loại I tạo nên
peplome. Trong thực tế, cảm ứng chính của kháng thể trung hòa là S protein . Giữa các protein vỏvới sự tồn tại của một tương tác
phân tử có thể xác định sự hình thành và thành phần của màng coronaviral. M
đóng một vai trò chủ yếu trong sự hình thành nội bào của các phần tử vi rút mà
không cần S. Khi có sự hiện diện của tunicamycin, coronavirus phát triển và tạo
ra các virion không có gai, không lây nhiễm chứa M nhưng không có S. 4 , 5
So sánh SARS-CoV2 (COVID-19), SARS-CoV và MERS-CoV
5′UTR và 3′UTR tham gia vào các
tương tác giữa và trong phân tử và có chức năng quan trọng đối với tương tác
RNA-RNA và liên kết với các protein của virus và tế bào. 8 Ở đầu 5, Pb1ab là ORF đầu tiên
của toàn bộ chiều dài bộ gen mã hóa các protein không cấu trúc với kích thước
29844bp (7096aa), 29751bp (7073aa) và 30119bp (7078) trong COVID-19,
SARS-CoV; và MERS-CoV, tương ứng. Ngay cả khi so sánh protein đột
biến ở đầu 3 phút, giữa các coronavirus cụ thể là ba betacoronavirus này, sự
khác biệt đã được hình dung, lần lượt là 1273aa, 21493aa và 1270aa ở COVID-19,
SARS-CoV và MERS-CoV. Về mặt di truyền, COVID-19 ít giống với SARS-CoV
(khoảng 79%) và MERS-CoV (khoảng 50%). Sự sắp xếp của nucleocapsidprotein (N), protein vỏ (E) và
protein màng (M) giữa các betacoronavirus là khác nhau như được mô tả
trong Hình 3 . 9
Hình 3 . 5 ′ UTR và 3 ′ UTR và vùng mã hóa của
COVID-19, SARS-CoV và MERS-CoV. Số lượng các cặp cơ sở giữa các
betacoronavirus được hiển thị. Hình này được sửa đổi từ so sánh trình tự
và tổ chức bộ gen của 2019-nCoV, 2020. 9 Sự khác biệt trong
cách sắp xếp của vỏ (E), màng (M) và nucleoprotein (N) giữa
COVID-19, SARS-CoV, và MERS-CoV được hiển thị ở cuối 3 ′.
Vai trò của quá trình sao chép trong khả năng gây bệnh
SARS-CoV-2
(COVID-19) liên kết với ACE2 (men chuyển 2) bằng Spike của nó và cho phép
COVID-19 xâm nhập và lây nhiễm các tế bào. Để vi rút hoàn toàn xâm nhập vào
tế bào sau quá trình ban đầu này, protein đột biến phải được mồi bởi một loại
enzyme gọi là protease . Tương tự như SARS-CoV,
SARS-CoV-2 (COVID-19) sử dụng một protease gọi là TMPRSS2 để hoàn thành quá
trình này. 10 , 11 Để gắn thụ thể của virus
(protein đột biến) vào phối tử tế bào của nó (ACE2), cần có sự hoạt hóa của
TMPRSS2 như một protease ( Hình 4 ). 10
Hình 4 . Protein đính kèm “tăng đột biến” của coronavirus mới COVID-19 và SARS-CoV sử dụng cùng một yếu tố gắn
kết tế bào (ACE2) và protease tế bào TMPRSS2 để kích hoạt chúng. Các loại thuốc hiện có, được phê duyệt lâm sàng chống lại TMPRSS2 ức
chế sự lây nhiễm SARS-CoV-2 của các tế bào phổi. 10
Sau khi vi rút xâm nhập vào tế bào
chủ và mở ra, bộ gen sẽ được phiên mã và sau đó được dịch mã. Sự sao chép
và phiên mã bộ gen của coronavirus diễn ra ở màng tế bào chất và liên quan đến
các quá trình phối hợp tổng hợp RNA liên tục và không liên
tục, được thực hiện qua trung gian sao chép của virus, một phức hợp
protein khổng lồ được mã hóa bởi gen sao chép 20 kb. 12 Phức hợp sao chép được cho là bao
gồm tối đa 16 tiểu đơn vị virus và một số protein tế bào. Bên cạnh các
hoạt động RNA polymerase, RNA helicase và protease phụ thuộc vào RNA, là những
hoạt động phổ biến đối với virus RNA , coronavirus replicase gần đây đã được dự
đoán sử dụng nhiều quá trình xử lý RNA khác nhau.các enzym không (hoặc cực
kỳ hiếm) được tìm thấy trong các virus RNA khác và bao gồm endoribonuclease xác định trình tự giả định ,
3′-to-5 ′ exoribonuclease, 2′-O- ribose methyltransferase, ADP ribose 1′-phosphatase và, trong một
tập hợp con của coronavirus nhóm 2, hoạt động theo chu kỳ
phosphodiesterase. 13 , 14 Các protein được lắp ráp tại
màng tế bào và RNA bộ gen được kết hợp khi hạt trưởng
thành hình thành bằng cách nảy chồi từ màng tế bào bên trong. 15
Các yếu tố ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh của vi rút
Các bệnh đồng mắc là bệnh tim mạch và mạch máu não cũng như bệnh tiểu đường. Một số bất thường cũng được quan sát
thấy bao gồm suy giảm miễn dịch tế bào, kích hoạt đông máu, tổn thương cơ tim , tổn thương gan và thận, và nhiễm trùng
thứ phát. 16 Trong phần lớn các trường hợp bệnh
nặng và tử vong, chứng giảm bạch cầu và tình trạng viêm
kéo dài đã được ghi nhận. Đáng chú ý, những nhận xét này ở bệnh nhân
COVID-19 tương tự như những người bị hội chứng hô hấp cấp
tính nặng (SARS)
trong đợt dịch năm 2003. Có thể có một cơ chế sinh học đằng sau sự bất
thường dịch tễ học này. 17
Một
số loại vắc-xin và thuốc kháng vi-rút dựa trên protein S đã được đánh giá trước đây. Du
và cộng sự. Các vắc xin cho thấy có thể dựa trên protein S bao gồm protein
S có chiều dài đầy đủ, vector virus, DNA, protein S tái tổ hợp và protein RBD
tái tổ hợp. Xét thấy rằng, trong nghiên cứu in vitro, các liệu pháp kháng vi-rút được thiết kế dựa trên protein
S bao gồm thuốc chẹn RBD-ACE2, chất ức chế phân cắt S, chất chẹn lõi dung
hợp, kháng thể trung hòa , chất ức
chế protease , chất ức
chế protein S và RNA can thiệp nhỏ . 18 Có một số hợp chất tái tổ hợp
như IFN với ribaverin chỉ có tác dụng hạn chế đối với nhiễm COVID-19. 1Miền liên kết thụ thể của SARS-CoV-2
có ái lực cao hơn với ACE2 ,
trong khi đó là ái lực thấp hơn đối với SARS-CoV. 1 , 19 Men chuyển (ACE) và chất tương
đồng của nó là ACE2, thuộc họ ACE của dipeptidylcarboxy dipeptidase. Tuy
nhiên, chức năng sinh lý của chúng rất đa dạng. Mặt khác, ACE2 đóng vai
trò là trang kết nối cho COVID-19. Dựa trên thông tin này, Gurwitz đề xuất
sử dụng thuốc chẹn thụ thể angiotensin 1 (AT1R)
sẵn có, chẳng hạn như losartan , làm phương pháp điều trị để
giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng COVID-19. 20 Hiện tại liệu pháp dựa trên việc xác
định và phát triển các kháng thể đơn dòng đặc hiệu và hiệu
quả chống lại COVID-19 kết hợp với remdesivir như một tiền chất tương tự nucleotide mới được sử
dụng để điều trị bệnh do vi rút Ebola . 17 , 21 Để hiểu được tốc độ lây lan
của vi-rút giữa người với người, điều quan trọng là phải tìm ra liệu COVID-19
có đột biến hay không để cải thiện khả năng liên kết với các thụ thể của con
người đối với sự lây nhiễm khi xét đến tỷ lệ đột biến cao của nó. Bất kỳ sự thích ứng nào trong trình
tự COVID-19 có thể làm cho nó truyền giữa người với người hiệu quả hơn cũng có
thể làm tăng độc lực của nó. 22 COVID-19 dự kiến sẽ trở nên
ít độc hơn khi truyền từ người sang người do sự tắc nghẽn di truyền đối với vi rút RNA thường
xảy ra trong quá trình truyền giọt qua đường hô hấp. 3
Kết luận
Hiện tại, không có phương pháp điều
trị cụ thể cho COVID-19. Với tốc độ lây truyền cao của vi rút này giữa con
người và các đại dịch của nó, điều quan trọng là phải xác định cơ sở sao chép,
cấu trúc và khả năng gây bệnh của nó để tìm ra cách
điều trị đặc biệt hoặc phòng ngừa. Do sự tương đồng cao của vi rút với các
họ của nó, các nỗ lực đã được thực hiện để cung cấp thuốc và vắc xin cho COVID-19. Sự
khác biệt về độ dài của gai khi nó dài hơn trong COVID-19 có thể đóng một vai
trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh và điều trị loại virus này. Tuy
nhiên, việc xác định các chi tiết phân tử cụ thể của vi rút rất hữu ích trong
việc đạt được các mục tiêu điều trị.
Nguồn
: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118220300827
