Ung thư tế bào sáng của gan(Clear cell hepatocellular carcinoma)

1. Mở đầu

• Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC-Hepatocellular Carcinoma) là một trong các loại ung thư gan nguyên phát hay gặp nhất. Trong các khối u gan gồm nhiều loại khác nhau: lành tính, ác tính, nguyên phát, thứ phát, trong đó ung thư tế bào gan (UTTBG) chiếm 90% tổng số ung thư gan và là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 3 trong tổng số nguyên nhân tử vong do ung thư, hàng năm có khoảng 1 triệu trường hợp tử vong do UTTBG 
• Về mô bệnh học HCC bao gồm 6 nhóm là : Fibrolamellar HCC; Sarcomatous HCC; Scirrhous HCC; Clear-cell variant of HCC và HCC with lymphoid stroma. Trong đó Clear-cell variant of HCC là thể khá hiếm gặp.
• Ung thư tế bào sáng của gan đã được mổ tả trong một số tài liệu đầu tiên có sự sai lệch về tên gọi như u thượng thận và u gan thượng thận (hypernephroid tumors and hepatic hypernephroma ) (Swenson 1917; Williams 1924; Ramsay 1929). Khối u gan thượng thận (Hepatic adrenal rest tumor) xuất hiện như một từ đồng nghĩa với ưng thư tế bào sáng gan (clear cell HCC) trong một số báo cáo nhưng những khối tân sinh này dường như có sự khác biệt về bản chất. Ung thư tế bào sáng của gan được phát hiện khi nhuộm HE và được báo cáo lần đầu bởi Bonne năm 1937. Dạng tổn thương này sau đó đã xuất hiện trong một số báo cáo(Berman 1951, 1958; Edmondson 1958) cho tới khi một loạt 13 ca bệnh đầu tiên được phân tích có hệ thống (bởi Buchanan và Huvos 1974), trong đó chủ yếu bao gồm ung thư biểu mô tế bào sáng của dạ dày, ruột, tụy, gan mật và thần kinh. 

2. Dịch tễ (Xem tiếp)

• Ung thư tế bào sáng nguyên phát của gan (PCCCL)  là một loại mô bệnh học đặc biệt của HCC với tần số khác nhau khoảng  từ 0.4% - 37 % trong những nghiên cứu lớn. Sự khác biệt này phần nhiều do sự khác nhau về tiêu chuẩn chẩn đoán.Một số tác giả đã chẩn đoán ung thư tế bào nhỏ gan khi khối u chứa nhiều hơn 30% tế bào sáng (Buchanan và Huvos 1974), trong khi những người khác coi ít hơn 30%  tế bào sáng trong một khối u nhất định là đủ cho chẩn đoán (Lai 1979). \
• Khối u hoàn toàn là tế bào sáng rất hiếm gặp. Chẩn đoán cũng phụ thuộc vào tiêu chuẩn đánh giá thế nào là một tế bào sáng. Vì thế ung thư tế bào sáng gan vẫn chưa có một định nghĩa chẩn đoán chuẩn mực.
• Trong một nghiên cứu loạt ca bệnh, ít hơn 10% HCC là dạng tế bào sáng, nhưng những trường hợp này cho thấy tuổi trung bình hơi lớn của bệnh nhân nam và tỷ lệ nam/ nữ là 1,6: 1, thấp hơn tỷ lệ tỷ lệ trên toàn thế giới là 6,7: 1 đối với HCC thông thường (Buchanan và Huvos 1974). 
• Trong số 118 bệnh nhân xơ gan bị HCC, có 10 bệnh nhân (8,5%) đã được báo cáo là HCC tế bào sáng (Emileet al. 2001). Trong một nghiên cứu loạt 43 ca bệnh nhân gần đây, tuổi trung bình mặc bệnh là 53,6 tuổi và tỷ lệ nam / nữ là 2,9: 1. 30,2% các khối u ở bên trái, 60,5% ở thùy gan phải, và 9,3% 2 bên (Liu et al. 2008).
• Trong một nghiên cứu khám nghiệm tử thi của 287 HCC trong Hồng Kông, có tỷ lệ mắc bệnh 2 bên cao hơn đáng kể ở HCC tế bào sáng (Ho và cộng sự 1981). 
• Trong một nghiên cứu lâm sàng về HCC tế bào sáng, người ta thấy rằng nó thường được liên kết với giới tính nữ, và tiền sử xơ gan là phổ biến hơn so với các ung thư biểu mô khác của gan (90% so với 59%) (Yang et al. 1996). Tuy nhiên,khối u cũng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân không xơ gan gan (Mansinho và cộng sự 1993; Adamek và cộng sự 1998; Takahashi và cộng sự. 2008; Clayton và cộng sự. 2012). 
• Trong một nghiên cứu lâm sàng trên 43 bệnh nhân rõ ràng HCC tế bào được điều trị bằng phẫu thuật cắt gan (Liu et al. 2008), có tỷ lệ dương tính với virus viêm gan C và hình thành khối u trong nhóm HCC tế bào sáng cao hơn so với các thể HCC thông thường khác.
• Mặt khác, sự xâm lấn mạch máu tỷ lệ thấp hơn đáng kể trong nhóm HCC tế bào sáng. Có rất ít mối liên quan giữa HCC tế bào sáng với các khối u gan khác. Có trường hợp tổn thương có đã được tìm thấy phát sinh 25 năm sau khi điều trị thành công u nguyên bào gan (Basile et al. 2010).

3. Đặc điểm lâm sàng và hình ảnh của HCC tế bào sáng

• Triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất của HCC tế bào sáng tương tự như HCC thông thường. HCC tế bào sáng thường có mối liên quan với xơ gan. Tương tự như HCC thông thường, HCC tế bào sáng có thể gặp tình trạng vỡ khối u, đây một biến chứng quan trọng gặp trong khoảng 15% trường hợp (Liu et al. 2011).
• Một số rối loạn chuyển hóa và nội tiết ít gặp hoặc cực kì hiếm gặp liên quan đến HCC tế bào sáng đã được báo cáo. Hạ đường huyết được biết đến như là một triệu chứng của hội chứng cận u ( paraneoplastic) của HCC. Trong số ít trường hợp HCC tế bào sáng các khối u được cho là có liên quan đến hạ đường huyết và tăng cholesterol máu (Sasaki et al. 1981; Antoniello et al. 1986). Một nghiên cứu tương tự đề cập đến một HCC tế bào sáng ở một bệnh nhân cũng cho thấy tăng hồng cầu ngoài tăng cholesterol máu và hạ đường huyết, sau đó đã gây tử vong đột ngột.(Ross và Kurian 1985).
• Khi chẩn đoán hình ảnh, Khối u HCC tế bào sáng như bị bao quanh bởi một “ vỏ bọc giả” (Liu et al. 2011; Wang et al. 2014). Trên hình ảnh CT trước tiêm cản quang , HCC tế bào sáng cho thấy khối tăng tỉ trọng nhẹ với một viền giảm tỉ trọng, ở thì ở động mạch khối u ngấm thuốc sớm. Kiểu ngấm thuốc  HCC điển hình gặp trong trong 72,2% HCC tế bào sáng (Liu et al. 2011). Ở pha cân bằng, khối u giảm tỉ trọng với một viền tăng tỉ trọng.

Hình : CT HCC tế bào nhỏ

• Trên hình ảnh MRI, các khối u hơi giảm tín hiệu trên T1W (Liu et al. 2011). Trên tín hiệu T1W, các khối u thường có viền giới hạn rõ đôi khi có một phần tăng tín hiệu bên trong u, và khối u có thể xuất hiện như một tổn thương tăng tỉ trọng trên hình ảnh T2W (Takahashi et al. 2008).

4. Mô bệnh học

Hình : Đại thể và vi thể HCC tế bào sáng

Đại thể

• Nói chung, các HCC tế bào sáng thường xuất hiện dưới dạng khối u đơn độc và đôi khi lớn. Trong nghiên cứu Liu và cộng sự (2008), 74,4% của 43 khối u là tổn thương đơn độc và đường kính của chúng dao động từ 2,1 đến 22,3 cm (trung vị, 6 cm) và chỉ có 37,2% có đường kính từ 5 cm trở xuống. Trong nghiên cứu này, sự hình thành vỏ bọc (capsule) là một đặc điểm nổi bật, được quan sát thấy ở 88,4% các khối u. Trong một nghiên cứu trên 20 trường hợp, HCC tế bào sáng cũng thấy dễ hình thành vỏ bọc giả (pseudocapsules ) hơn so với các HCC thông thường (75% so với 49,6%; Liu et al. 2011). Mô hình tăng trưởng khối u cũng  chưa được làm rõ. Trong nghiên cứu của Buchanan và Huvos (1974; N = 13), sự phát triển và thay thế nhu mô gan bằng xâm lấn của ung thư biểu mô là phát hiện phù hợp nhất. Tuy nhiên, trên các khối u có xu hướng gần giống HCC thông thường. Màu sắc u được mô tả là màu xám đến nhợt nhạt, màu vàng là trường hợp đặc biệt (Buchanan và Huvos 1974). 

Vi thể

• Về mặt vi thể, kiểu hình tế bào sáng là dấu hiệu gợi ý, mặc dù tỷ lệ của các tế bào sáng hay đổi giữa các khối u khác nhau. Lai và cộng sự đề nghị chẩn đoán này khối tân sinh  này (neoplasm ) ngay cả khi tỷ lệ của các tế bào sáng là ít hơn 30% (Lai et al. 1979), Trong khi Buchanan và Huvos (1974) đề xuất rằng một tỷ lệ hơn 30% là bắt buộc. Ngày nay, có sự đồng ý rằng chẩn đoán cần tỷ lệ các tế bào sáng phải là 50% hoặc nhiều hơn (Kida et al. 2012). Trong số 175 bệnh phẩm phẫu thuật HCC, 79 (45,1%) cho thấy số lượng tế bào sáng khác nhau (Wang và Liu 1986).
• Theo tỷ lệ và phân bố của những tế bào này, các tác giả đã chia HCC tế bào sáng thành ba loại: (a) loại phân tán (20,3%), (b) loại cục bộ (54,4%) và (c) loại khuếch tán (25,3%).
• Các tế bào sáng có trong HCC với độ biệt hóa khác nhau, không chỉ giới hạn trong các khối u có độ biệt hóa tốt, trung bình, kém và không biệt hóa
• Hình ảnh vi thể, tất cả các HCC tế bào sáng cho thấy sự tích lũy trong tế bào chất bởi glycogen và những hạt vĩ mô hoặc vi mô chất béo hòa tan trong nội bào khi nhuộm hematoxylin–eosin (HE) để lại một tế bào chất “ sáng”. Nhìn chung, những tế bào u chủ yếu có độ biệt hóa trung bình, mức độ ác tính thấp. 

5. Hóa mô miễn dịch

• Trong các trường hợp được công bố HCC tế bào sáng người ta thấy sự thiếu hụt của cytokeratin 7, cytokeratin 19 và kháng nguyên biểu mô màng(EMA) (Adamek et al. 1998; Leroy et al. 1998; Murakata et al. 2000; Clayton và cộng sự. 2012). Trong một nghiên cứu  10 trường hợp, không có khối u cho thấy khả năng miễn dịch với AFP (Murakata và cộng sự 2000). Phân biệt HCC tế bào sáng  nguyên phát với di căn gan của ung thư biểu mô tế bào sáng khác có thể rất khó khăn và đôi khi không thể nếu không kiểm tra thêm bằng các xét nghiệm. Phản ứng miễn dịch hóa học đặc trưng cho tế bào gan (hepatocyte paraffin / Hep Par 1) có thể hữu ích trong những trường hợp như vậy (Murakata và cộng sự 2000; Shah và cộng sự 2005). Chỉ riêng Hep Par 1 được báo cáo là có độ nhạy 82% và 90% đặc hiệu trong việc phát hiện HCC (Wennerberg et al. 1993; Minervini et al. 1997).  HCC tế bào sáng cũng có tác dụng đối với dấu marker dòng (ineage marker), arginase-1 (Sang et al. 2013). Hơn một nửa trong số các trường hợp HCC tế bào sáng, miễn dịch màng tế bào được tìm thấy bằng cách sử dụng một kháng thể đa dòng CEA (pCEA) (Murakataet al. 2000).
• Phản ứng ti thể (stromal) trong HCC tế bào sáng xảy ra với mức độ thay đổi tương tự như các HCC khác, nhưng không có nhiều hiểu biết về dòng protein ngoại bào trong những khối u này. Fibronectin dường như cho thấy biểu hiện bất thường ở HCC (Torbenson et al. 2002).
• Khi nghiên cứu cấu trúc của fibronectin trong HCC bằng cách sử dụng hóa mô miễn dịch, thấy một sự gia tăng đáng kể của fibronectin đã được thấy trong ibrolamellar HCC, clear cell HCC, và encapsulated HCC (Jagirdar et al. 1985). 

6. Sinh bệnh học

• Sinh bệnh học học của bệnh HCC tế bào sáng đến nay vẫn chưa được tìm hiểu đầy đủ,nhưng nó có điểm nổi bật là sinh bệnh học của bệnh thuận lợi hơn ở bệnh nhân bị HCC tế bào sang hơn ở những người có HCC thông thường (Li et al. 2011, 2013). Một số báo cáo đã cho rằng khối u hiếm khi di căn và do đó có một tiên lượng khá thuận lợi.(Wu et al. 1983; Pecorella et al. 1994).
• Trong một nghiên cứu hệ thống các chỉ số tiên lượng ở HCC, đó là thấy rằng có một sự sống sót tốt hơn ở bệnh nhân bị HCC tế bào sáng và sự sống sót liên quan trực tiếp với tỷ lệ của các tế bào sáng trong khối u (Lai et al. 1979).

7. Điều trị và Tiên lượng

• Trong một nghiên cứu trên 64 bệnh nhân, thời gian sống trung bình trong nhóm được phẫu thuật cắt u là 38 tháng, trong khi nhóm cắt u phối hợp với hóa trị sau phẫu thuật bằng canxi folate và tegafu có thời gian sống trung bình 41 tháng. Sự hình thành vỏ bọc u, chức năng gan trước phẫu thuật, nhiễm virus viêm gan C, xâm lấn mạch máu lớn, và nhiều khối u tái phát có liên quan đến thời gian sống không bệnh (Ji et al. 2010)
• Li và cộng sự (2011) đã báo cáo 214 trường hợp HCC tế bào sáng được điều trị bằng phẫu thuật cắt u, và tái phát tại gan được phân loại thành tái phát sớm (<1 năm) và muộn (> 1 năm)  đã thấy rằng thời gian sống toàn bộ sau  1-, 3- và 5 năm với tỷ lệ sống ở bệnh nhân HCC tế bào sáng cao hơn đáng kể so với những người mắc HCC thông thường.
• Trong một nghiên cứu lâm sàng gần đây với 43 trường hợp, theo phương pháp Kaplan-Meier cho thấy rằng tỷ lệ sống  sau 1-, 3-, và 5 năm là cao hơn đáng kể trong nhóm HCC tế bào sáng so với HCC thông thường, và HCC tế bào sáng có tiên lượng tốt hơn.
• Các nghiên cứu khác không xác nhận một kết quả tốt hơn ở bệnh nhân bị tổn thương này. Một nghiên cứu về HCC tế bào sáng với tiến triển bệnh nhanh chóng đã được báo cáo (Audisio et al. 1987; Pecorella et al. 1994). Một nghiên cứu về một loạt ca bệnh lớn hơn của bệnh nhân có HCC tế bào sáng (N = 215) ghi nhận sự sống sót sau phẫu thuật 5 năm thấp hơn đối với loại khối u này, tức là, 33% so với 46% đối với HCC thông thường (Yang et al. 1996). Tuy nhiên, không có sự khác biệt trong dài hạn của tiên lượng HCC tế bào sáng khi so sánh với HCC không phải tế bảo sáng. 
• Một số nghiên cứu còn cho thấy tiên lượng của bệnh nhân HCC tế bào sáng tốt hơn so với các nhóm khác và tỉ lệ sống sót được cải thiện khi tỉ lệ tế bào sáng tăng..Theo Liu ( 2008) tỷ lệ sống sót sau 1, 3 và 5 năm cho nhóm HCC tế bào sáng là 81%, 53% và 39% ;trung bình, 40 tháng. Nhóm Tỉ lệ tế bào sáng <75 % có tỉ lệ sống sót sau phẫu thuật và sống sót không bệnh thấp hơn nhóm >75%. 

8. Kết luận

• Ung thư tế bào sáng nguyên phát của gan (PCCCL)  là một loại mô bệnh học đặc biệt của HCC với tần số khác nhau khoảng  từ 0.4% - 37 %
• Chẩn đoán HCC tế bào sáng vẫn chưa có tiêu chuẩn thống nhất nhưng nhiều tác giả xác định HCC tế bào sáng khi tỉ lệ tế bào sáng >50%
• Điều trị HCC tế bào sáng tương tự HCC thông thường bằng phẫu thuật và hóa chất với tỉ lệ sống sốt trung bình sau 5 năm là 33%-39%. HCC tế bào sáng nhìn chung có tiên lượng tốt hơn HCC thông thường và tỉ lệ tế bào sáng càng cao thì tiên lượng càng tốt.

Tài liệu tham khảo

1. Sakhuja (2020),Clear cell hepatocellular carcinoma: Back to the basics for diagnosis, DOI:10.4103/0973-1482.136041

2. Manuel Schlageter(2014), Histopathology of hepatocellular carcinoma, World J Gastroenterol 2014 November 21; 20(43): 15955-15964

3. Zimmermann (2017), Tumors and Tumor-Like Lesions of the Hepatobiliary Tract, Springer International Publishing Switzerland 

,DOI 10.1007/978-3-319-26956-6_9