U mô đệm đường tiêu hóa

GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. 

I.TỔNG QUAN.

       Gastrointestinal stromal tumors (GIST) là u mô đệm đường tiêu hóa thường gặp nhất trong các loại u dưới niêm. Trước đây (năm 1960), GIST được xem như là u tân sinh có nguồn gốc từ cơ trơn, vì vậy được phân loại như leiomyoma, leyomiosarcoma hoặc leyomioblastoma, gọi là STUMP (Smoothmuscle Tumors of Undetermined malignant Potential). Suốt thập niên 1980, sự ra đời của hóa mô miễn dịch đã chỉ ra những u mô đệm có nguồn gốc từ thần kinh (neural crest immunophenotype (S100 – and neuron – specific enolase –NSE – positivity)) và không tìm thấy thành phần cơ trơn khác. Năm 1983, Mazur và Clark đề nghị dùng “stromal tumors” từ tế bào trung mô có nguồn gốc từ tế bào hình thoi và biểu mô (spindle and epithelioid cells) và dương tính với thụ thể kháng nguyên CD34. Năm 1998, Kindblom và cộng sự 1 đã tìm ra được nguồn gốc của GISTs từ tế bào gốc đa năng (pluripotential stem cell), tế bào này sẽ biệt hóa thành hai tế bào: tế bào gian kẽ (interstitial Cajal cell: ICC) và tế bào cơ trơn. Tế bào gian kẽ (ICCs) xen giữa tế bào sợi thần kinh và tế bào cơ truyền tín hiệu co thắt ruột.

Hình 1: Hình ảnh GIST ruột non dưới KHV 

      Tế bào Cajal trong thành ruột (mũi tên) (Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 2)      Cũng trong năm này (1998) Hirota và cộng sự, Kindlom và cộng sự đã tìm ra kháng nguyên tế bào gốc của GISTs: KIT tyrosine kynase (CD117). Từ đó đến nay CD117 được dùng trong hóa mô miễn dịch để chẩn đoán GISTs. Hầu hết GISTs gặp ở dạ dày (60%), ruột non (30%), thực quản và đại tràng hiếm gặp (<5%). GISTs ác tích hiếm gặp chiếm khoảng 1 – 3% u ác tính đường tiêu hóa.

1. SINH LÝ BỆNH (sơ lược): đột biến gen KIT và PDGFRα .
      Hầu hết GISTs có biểu hiện KIT, một thụ thể tyrosine kinase được mã hóa bởi gene KIT. Có ít hơn 5% u không có biểu hiện cả CD34 và KIT, những u này được chi phối bởi thụ thể yếu tố alpha hoặc beta có nguồn gốc từ tiểu cầu (plateled-derivated growth factor receptors: PDGFRα, PDGFRβ).

      Hơn 80% GISTs liên quan đến đột biến gen KIT, dẫn đến sự thành lập KIT. Kích hoạt đột biến KIT có thể xảy ra ở vùng phần ngoài tế bào, vùng phần cận màng, và phần gần và phần xa của phần protein kinase. Khi đột biến gen kit xảy ra ở mỗi vùng có thể phát triển thành bệnh lý khác nhau (bảng 1).

Bảng 1: Đột biến gen KIT

(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 3)

        Đột biến gen PDGFRα chiếm tỉ lệ ít < 5% xảy ra ở exon 12 hoặc 18. Ở exon 18 chỉ tìm thấy ở GISTs ở dạ dày, mạc treo và mạc nối.

2. Về mô học:

      U mô đệm có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi chiếm 70%, tế bào biểu mô chiếm 10%, và loại hỗn hợp chiếm 20%; loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trung gian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau. Khi GISTs giống mô thần kinh thì được gọi là GANT (gastrointestinal autonomic nerve tumor). Chủ yếu gặp ở nam trên 60 tuổi và hay gặp ở ruột non rất hiếm ở dạ dày, ruột già, thực quản, sau phúc mạc, mạc treo. Nếu gặp ở tuổi trẻ thì hay kết hợp với Carney triad.

Hình 2: Tế bào hình thoi (A) và mô hình GIST dạ dày (B)

II. NGUY CƠ ÁC TÍNH CỦA GISTs.Yếu tố nguy cơ ác tính của GISTs phụ thuộc vào vị trí u, kích thước u, chỉ số nguyên phân:

Bảng 2: Nguy cơ ác tính của GISTs

(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 12)

1. GISTs ở dạ dày

GISTs ở dạ dày thường gặp nhất, được chia thành 4 type chính; u lành và ác của tế bào hình thoi, u lành và ác của tế bào biểu mô. Sự phân biệt 4 type này ở bảng 3

Bảng 3: đặc điểm của u lành và ác của tế bào hình thoi và biểu mô

(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 14)

2. GIST ở ruột nonĐứng hàng thứ 2 sau GISTs ở dạ dày, thường gặp u tế bào hình thoi, u tế bào biểu mô hiếm gặp. Tỉ lệ GISTs ác tính ở ruột non nhiều hơn ở dạ dày.

Bảng 4: Đặc điểm của lành và ác của GISTs ở ruột non

(Raimundas Lunevicius. Gastrointestinal stromal tumors. InTech 2012: 14)

III. CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng bệnh GIST có thể thay đổi tùy theo vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn của khối u vào mô tạng xung quanh. Khoảng 20% bệnh nhân GIST không có triệu chứng lâm sàng mà tình cờ phát hiện khi khám sức khỏe định kỳ bằng nội soi, chụp cắt lớp vi tính…

Các triệu chứng lâm sàng thường gặp có thể bao gồm:

Đau bụng: đau âm ỉ hoặc trội thành cơn.

Xuất huyết tiêu hóa cao từ dạ dày: nôn ra máu, đi ngoài phân đen hoặc xuất  huyết tiêu hóa thấp như đi ngoài phân máu từ đen đến đỏ thẩm hay đỏ tươi tùy vị trí xuất huyết khác nhau như từ ruột non hay đại trực tràng. Kèm theo biểu hiện toàn thân của thiếu máu tùy từng mức độ xuất huyết.

Nuốt vướng, nuốt khó: u vị trí thực quản hay u lớn dạ dày, tâm vị.

Buồn nôn, nôn.

Khối u sờ thấy trên lâm sàng vùng bụng.

Tắc ruột (đau bụng cơn, nôn, buồn nôn, bí trung đại tiện…): thường gặp ở trường hợp u ruột non hay khối u lớn gây hẹp tắc đường tiêu hóa.

Viêm phúc mạc do thủng tạng rỗng: bệnh nhân có thể sốt, đau bụng như dao đâm, bụng cứng như gỗ, phản ứng thành bụng dương tính…

Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, sụt cân và các triệu chứng di căn (bệnh thường gặp di căn theo đường máu vào gan, phúc mạc…).

Cận lâm sàng

Nội soi đường tiêu hóa - thực quản, dạ dày, đại trực tràng: có giá trị chẩn đoán được vị trí, hình thái, đặc điểm khối u đồng thời có thể tiến hành sinh thiết khối u qua nội soi để chẩn đoán mô bệnh học.

Siêu âm nội soi: đánh giá khối u ở thành ống tiêu hóa và sự xâm lấn của u ra tổ chức xung quanh.

Nội soi ruột non: đánh giá trong trường hợp nghi u xuất phát từ ruột non.

Chụp cắt lớp vi tinh có cản quang và chụp cộng hưởng từ để đánh giá vị trí, kích thước, hình thái và mức độ xâm lấn của khối u ra tổ chức cơ quan lân cận. Đánh giá tổn thương di căn như di căn ổ bụng, gan…

Xạ hình xương bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-MDP để đánh giá tổn thương di căn xương, chẩn đoán giai đoạn bệnh trước điều trị, theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Xạ hình thận chức năng bằng máy SPECT, SPECT/CT với 99mTc-DTPA để đánh giá chức năng thận trước điều trị và sau điều trị.

Chụp PET/CT toàn thân với 18F-FDG trước điều trị để chẩn đoán u nguyên phát, chẩn đoán giai đoạn bệnh; chụp sau điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị, đánh giá tái phát và di căn.

Sinh thiết u qua nội soi, siêu âm nội soi hoặc sinh thiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, cắt lớp vi tính (sinh thiết tổn thương gan, u sau phúc mạc, mạc treo…) để xét nghiệm mô bệnh học.

Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm hóa mô miễn dịch tổn thương u: đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh. Cần nhuộm hóa mô miễn dịch các dấu ấn trên bề mặt tế bào u như CD117, DOG1, CD34, Ki67 và một số dấu ấn khác để chẩn đoán phân biệt trong một số thể bệnh không điển hình, đánh giá số lượng phân bào trên vi trường để đánh giá nguy cơ tái phát di căn.

Xét nghiệm sinh học phân tử:

Xác định một số đột biến gen: đột biến gen KIT ở exon 9,11; đột biến PDGFRA, đột biến gen NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)… giúp tiên lượng và điều trị trong một số trường hợp.

Giải trình tự nhiều gen: có thể phát hiện hầu hết các đột biến.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định bệnh dựa vào đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trong đó tiêu chuẩn vàng dựa trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch tổn thương u.

Chẩn đoán giai đoạn

Hiện nay có 2 hệ thống được sử dụng cho GIST gồm phân loại TNM theo AJCC 2017 và phân loại theo mức nguy cơ như sau:

Phân loại TNM theo AJCC 2017:

T-U nguyên phát

Tx Không xác định được u nguyên phát

T0 Không có u nguyên phát

T1 Kích thước u ≤2cm

T2 2 < kích thước u ≤5cm

T3 5< kích thước u ≤10cm

T4 Kích thước u >10cm

N- Hạch vùng

N0 Không có hạch vùng di căn hoặc không biết tình trạng hạch vùng

N1 Di căn hạch vùng

M- Di căn xa

M0 Không có di căn xa

M1 D căn xa

Phân độ mô học của GIST theo mức độ phân chia tế bào

Độ thấp: ≤5 phân chia/mm2 hoặc trên 50 vi trường độ phóng đại cao  HPF

Độ cao: >5 phân chia/mm2 hoặc trên 50 vi trường độ phóng đại cao HPF

IV. Điều trị

Nguyên tắc điều trị chung

 GIST, KIT (+) giai đoạn khu trú, nguyên phát có khả năng phẫu thuật:

Phẫu thuật cắt bỏ tổn thương

Điều trị bổ trợ bằng thuốc kháng tyrosin kinase thế hệ 1: imatinib cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát đáng kể (nguy cơ trung bình và nguy cơ cao).

GIST, KIT (+) giai đoạn không phẫu thuật được hoặc di căn.

Điều trị tân bổ trợ bằng thuốc kháng tyrosin kinase, bệnh đáp ứng có thể phẫu thuật được thì tiến hành phẫu thuật cắt u và điều trị bổ trợ tiếp theo.

Điều trị bằng các thuốc kháng tyrosin kinase theo các bước cho tới khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp với thuốc, điều trị chăm sóc giảm nhẹ.

Xạ trị: ít nhạy cảm, chỉ được chỉ định giảm triệu chứng, hoặc trường hợp tái phát tại vùng kháng các thuốc điều trị đích. Có thể mô phỏng bằng CT, MRI hoặc tốt hơn bằng PET/CT, PET/MRI. Các kỹ thuật xạ trị thường sử dụng là xạ trị chiếu ngoài 3D, IMRT, VMAT.

Điều trị cụ thể

Điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật là liệu pháp điều trị đầu tay đối với GIST nguyên phát và còn khả năng cắt bỏ. Nguyên tắc chính là đảm bảo lấy được toàn bộ u với diện cắt âm tính, không cần nạo vét hạch nhưng tránh làm lây lan và phát tán tế bào u trong ổ bụng, đặc biệt là ở các túi cùng.

Không giống như các loại u khác mặc dù giải phẫu bệnh vẫn là tiêu chuẩn vàng, GIST có khả năng cắt bỏ thì không nên làm sinh thiết trước để giảm thiểu nguy cơ phát tán và di căn khối u ra thành bụng.

Tất cả các GIST có kích thước bằng hoặc lớn hơn 2 cm nên được phẫu thuật cắt bỏ. Tuy nhiên, thái độ xử trí đối với GIST nhỏ dưới 2 cm vẫn còn nhiều tranh cãi do bản chất, tốc độ phát triển và khả năng di căn xa của nhóm này vẫn còn chưa được biết rõ. Một nghiên cứu gần đây của Hans Scherübl [13] chỉ ra rằng tỷ lệ mắc GIST không có triệu chứng tương đối cao. Trong nghiên cứu này, ông tiến hành phân tích trên 100 bệnh phẩm dạ dày cắt được do bệnh lý ung thư dạ dày và phát hiện được 50 khối u xuất hiện trên 35 bệnh phẩm và đều dương tính với KIT hay CD 34. Đã có những nghiên cứu về cắt các khối GIST nhỏ này qua nội soi nhưng do nguy cơ không đảm bảo diện cắt và phát tán tế bào u nên vai trò của phương pháp này vẫn còn tranh cãi.  Tuy nhiên, nội soi có thể được sử dụng để theo dõi định kỳ tới khi khối u phát triển, to lên về kích thước hoặc có triệu chứng

GIST nguyên phát từ đường tiêu hoá thường độc lập hoặc dễ dàng bóc tách khỏi các cơ quan lân cận. Trong trường hợp có dính hay xâm lấn thì cần phẫu thuật cắt bỏ cả khối kèm theo u. Cắt đoạn dạ dày theo giải phẫu, nạo vét hạch và cắt rộng rãi không cho thấy hiệu quả hơn đối với nhóm chỉ cắt dạ dày hình chêm.

Với các khối u lớn hơn 10 cm, giá trị của diện cắt âm tính của tạng bệnh ít giá trị vì  khả năng phát tán tế bào trên bề mặt u vào trong khoang phúc mạc [14]. Ngay cả với các trường hợp khác, xử lý diện cắt vi thể dương tính cũng chưa thực sự được làm rõ vì đôi khi bệnh phẩm diện cắt có thể không phản ánh chính xác diện cắt giải phẫu và còn là thách thức ngay cả với các chuyên gia về giải phẫu bệnh. Cũng chưa có bằng chứng nào về các bệnh nhân R1 (lấy hết u về đại thể nhưng còn diện cắt dương tính trên vi thể) phải mổ để cắt lại. Với các bệnh nhân này cần có sự đánh giá và  hội chẩn liên chuyên khoa để cân nhắc các nguy cơ và hiệu quả của phẫu thuật cắt lại, theo dõi thường kỳ hăy điều trị bổ trợ bằng imatinib. Trong trường hợp có chỉ định phẫu thuật cắt lại, phẫu thuật cắt bỏ rộng rãi được khuyến cáo nếu khả thi về mặt kỹ thuật.

Vai trò của phẫu thuật nội soi trong điều trị GIST đang ngày càng mở rộng với điều kiện đảm bảo nguyên tắc điều trị như phẫu thuật mổ mở: cắt bỏ toàn bộ u và tránh làm vỡ, phát tán tế bào u trong ổ bụng. Nghiên cứu của Novistky [15] trên 69 trường hợp GIST dạ dày với kích thước u trung bình là 4 cm cho kết quả khả quan với 98,5% người bệnh không tái phát sau 39 tháng, không thấy tái phát tại chỗ hay ở lỗ trocar. Một nghiên cứu khác của Honda [16] trên 78 trường hợp phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ điều trị GIST dạ dày có kích thước trung bình 3,4 cm chỉ có 1 trường hợp tái phát (chiếm 1,3%). Như vậy, phẫu thuật nội soi có thể được áp dụng một cách an toàn trong điều trị GIST với phẫu thuật viên có kinh nghiệm và đúng chỉ định. Nhìn chung, GIST dạ dày dưới 5 cm hoặc nhỏ hơn thì có thể mổ cắt dạ dày hình chêm nội soi. Những trường hợp khác với u to hơn 5 cm thì vẫn có thể áp dụng phẫu thuật nội soi bàn tay hỗ trợ. Dữ liệu đánh giá hiệu quả của phẫu thuật nội soi đối với GIST ở các vị trí khác còn có nhiều hạn chế.

Nhìn chung, tỷ lệ sống sau mổ cắt u đơn thuần  điều trị GIST tương đối khả quan so với các sarcome khác trong ổ bụng. Một nghiên cứu ở Pháp trên 143 người bệnh được phẫu thuật điều trị GIST từ năm 2005 tới năm 2014 cho thấy với thời gian theo dõi trung bình là 55 tháng, tỷ lệ tái phát chỉ là 11,9%, tỷ lệ sống đạt 74,8% [17].

Các phương pháp phẫu thuật

– Thăm dò sinh thiết

Chỉ định cho khối u lớn, di căn xa không có khả năng cắt bỏ triệt để và / hoặc thể trạng người bệnh không cho phép do tuổi già, bệnh lý kèm theo…

Phương pháp này ngày càng ít gặp đối với GIST với sự tiến bộ của các đánh giá trước mổ dựa trên chẩn đoán hình ảnh cùng các thủ thuật sinh thiết ít xâm nhập. Trong nhiều trường hợp GIST di căn xa, xâm lấn rộng thì các nhà ung thư học cũng khuyến cáo phẫu thuật làm giảm thể tích khối u một cách tối đa trong điều kiện cho phép để tạo điều kiện thuận lợi cho điều trị hoá chất bổ trợ trước khi xem xét phẫu thuật triệt để.

– Nối tắt hoặc mở thông ống tiêu hoá

Chỉ định cho khối u lớn, xâm lấn rộng gây biến chứng hẹp, tắc nghẽn lưu thông tiêu hoá và /hoặc kết hợp các yếu tố nguy cơ toàn thân nặng. Tuy nhiên, do GIST có xu hướng phát triển ra phía ngoài lòng ống tiêu hoá nên ít khi gây triệu chứng hẹp, tắc tại chỗ mà thường gây triệu chứng chèn ép các tạng lân cận.  

Các phương pháp nối tắt thường gặp:

• . Nối vị tràng với GIST ở tá tràng không có khả năng cắt bỏ,

• . Nối hồi hồi tràng, nối hồi đại tràng do GIST ruột non xâm lấn rộng hoặc GIST di căn phúc mạc gây tắc ruột từng đoạn

– Cắt hình chêm

Cắt hình chêm thường được áp dụng nhất với GIST ở dạ dày do kích thước lớn và tá tràng đoạn DII. Các vị trí khác ở tá tràng, ruột non, đại trực tràng ít gặp hơn do vị trí và đặc điểm giải phẫu. Đây là biện pháp được khuyến cáo do nguyên tắc phẫu thuật với GIST không yêu cầu cắt bỏ rộng rãi mà chỉ cần lấy được toàn bộ u.

– Cắt đoạn/ cắt toàn bộ

Chỉ định đối với những GIST ở vị trí giải phẫu đặc biệt như tâm vị, môn vị, thực quản, trực tràng… hoặc có kích thước lớn không thể cắt hình chêm được vì nguy cơ rò, bục miệng nối hoặc gây hẹp thì có thể tiến hành cắt đoạn dạ dày / ruột hoặc cắt toàn bộ dạ dày. Tuy nhiên, cần phẫu thuật tiết kiệm tối đa tổ chức lành và không khuyến cáo lấy bỏ rộng rãi.

– Cắt kèm các tạng lân cận

Trong trường hợp GIST đã di căn xa như di căn gan, phúc mạc… thì nên phẫu thuật lấy bỏ tối đa cả u nguyên phát và di căn nếu điều kiện kỹ thuật và toàn thân cho phép.

Vị trí di căn thường gặp nhất của GIST đường tiêu hoá là ở gan và phúc mạc. Đối với di căn gan thì tuỳ vào vị trí, kích thước và số lượng khối u mà có thể lựa chọn cắt gan theo giải phẫu (cắt gan hạ phân thuỳ, phân thuỳ) hoặc cắt khối u tại chỗ (tumorectomy) hoặc đốt sóng cao tần (Radiofrequence – RF) qua da hoặc trong mổ. Đối với di căn phúc mạc thì phẫu thuật tỷ mỷ lấy bỏ tối đa các tổn thương nhìn thấy được trên đại thể.

Theo Hiệp hội Y học ung thư Châu Âu (ESMO – Europe society of medical oncology), phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ tổ chức GIST tái phát thường mang đến tiên lượng tốt, đặc biệt với các bệnh nhân đáp ứng với điều trị bổ trợ. Tuy nhiên, tiên lượng tốt này là kết quả của phẫu thuật hay do sai số lựa chọn thì vẫn còn có nhiều tranh cãi [20].

Điều trị nội khoa

Trước thời kỳ thuốc kháng tyrosin kinase ra đời, phẫu thuật đóng vai trò chủ yếu trong điều trị GIST, tuy nhiên có khoảng 50% bệnh nhân tái phát sau phẫu thuật hoặc trường hợp bệnh giai đoạn không thể cắt bỏ được và các hóa chất điều trị GIST mang  lại hiệu quả rất thấp, độc tính cao cho người bệnh.

Nhờ cơ chế bệnh sinh GIST có sự bất thường gen dẫn đến kích hoạt hoạt tính tyrosin kinase trên tế bào u làm tăng sinh tế bào quá mức gây bệnh lý. Các thuốc ức thế hoạt tính tyrosin kinase đã ức chế con đường tín hiệu tế bào gây chết tế bào theo chương trình và mang lại hiệu quả cao tăng thời gian sống bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ.

Phác đồ điều trị bước 1: Imatinib

Chỉ định:

Điều trị bổ trợ 3 năm cho bệnh nhân GIST sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn u ở nhóm nguy cơ cao. Đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ trung bình cân nhắc có thể điều trị. Đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp không điều trị sau phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn u nhưng cần theo dõi định kỳ.

Điều trị bệnh nhân GIST giai đoạn không phẫu thuật được hoặc tái phát, di căn.

Liều lượng:

Liều khởi đầu 400mg/ngày, uống 1 lần hàng ngày cùng với bữa ăn và 1 ly nhiều nước.

Có thể giảm liều 300mg/ngày nếu bệnh nhân gặp độc tính, dung nạp kém.

Có thể tăng liều 600-800mg/ngày chia 2 lần nếu bệnh tiến triển với liều khởi đầu mà bệnh nhân dung nạp thuốc tốt.

Phác đồ điều trị bước 2: Sunitinib

Sunitinib có hoạt tính rộng hơn imatinib, ức chế nhiều thụ thể tyrosine kinases (gồm PDGFR, KIT, VEGFR, và FLT3) có vai trò trong tăng trưởng u, sinh mạch, và tiến triển di căn.

Chỉ định:

Điều trị bệnh nhân GIST đã thất bại với điều trị imatinib trước đó hoặc bệnh nhân không dung nạp với imatinib.

Liều lượng:

Liều khởi đầu 50mg/ngày, uống liên tục 4 tuần, ngừng 2  tuần và  lặp  lại chu kỳ trên.

Có thể giảm liều 37,5mg hoặc 25mg/ngày nếu bệnh nhân gặp độc tính, dung nạp kém.

Phác đồ điều trị bước 3: Regorafenib

Chỉ định:

Regorafenib được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân GIST không còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn có tiến triển hoặc không dung nạp với phác đồ điều trị trước đó bằng imatinib và sunitinib.

Liều lượng:

Liều khuyến cáo  là 160mg  regorafenib  uống một  lần mỗi  ngày trong  3  tuần điều trị, sau đó nghỉ điều trị 1 tuần để tạo thành một chu kỳ 4 tuần, lặp lại chu kỳ mỗi 4 tuần.

Có thể cần ngừng và/hoặc giảm liều dựa trên an toàn và khả năng dung nạp của từng cá thể. Hiệu chỉnh liều được áp dụng giảm theo từng bậc 40mg (một viên). Liều khuyến cáo hàng ngày thấp nhất là 80mg. Liều dùng hàng ngày tối đa là 160mg.

Phác đồ Larotrectinib٭

Là nhóm thuốc điều trị đích mới được FDA phê duyệt 2018.

Chỉ định:

Larotrectinib٭ được chỉ định điều trị tất cả các khối u có NTRK gene fusion (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) dương tính ở người lớn và trẻ em mà không phụ thuộc vị trí và nguồn gốc khối u bao gồm u mô đệm đường tiêu hóa (GIST).

Liều lượng:

Người lớn và trẻ có diện tích da trên 1m2: 100mg x 2 lần/ngày

Trẻ có diện tích da dưới 1m2: liều: 100mg/m2 da x 2 lần/ngày

Chế phẩm: viên hàm lượng 25mg, 100mg; siro 20mg/ml.

Điều trị khác

Hóa chất: trước kia khi chưa có các thuốc điều trị đích, điều trị hóa chất toàn thân với phác đồ có doxorubicin như các bệnh nhân sarcom mô mềm khác, cho bệnh nhân GIST mà có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật được tiến hành.Tuy nhiên tỉ lệ đáp ứng chỉ 7 % [29]. Do đó hóa chất toàn thân không được khuyến cáo cho bệnh nhân GIST.

Xạ trị: theo nghiên cứu của Christin A. Knowlton [30] về vai trò của xạ trị trong điều trị bệnh nhân GIST đối với bệnh nhân GIST thì xạ trị chủ yếu dùng với mục đích điều trị triệu chứng như giảm đau.

V. TIÊN LƯỢNG

Dựa vào giai đoạn bệnh

Các yếu tố nguy cơ phân loại từ rất thấp, thấp, trung bình đến nguy cơ cao.

Nhờ điều trị bằng phẫu thuật triệt căn và các thuốc điều trị đích mà bệnh có tiên lượng thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm đã phẫu thuật sau 3 năm đạt 86% và thời gian sống thêm toàn bộ sau 5 năm đạt 92%.

VI. THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ

Với những bệnh nhân GIST giai đoạn sớm được điều trị triệt căn: khám theo dõi định kỳ mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu, mỗi 6 tháng cho những năm tiếp theo.

Bệnh nhân GIST giai đoạn tiến triển, di căn cần điều trị duy trì liên tục các thuốc ức chế tyrosin kinase theo hướng dẫn và theo dõi sát đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn.

Khám lâm sàng và xét nghiệm theo dõi sau điều trị gồm Xquang, siêu âm, nội soi, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, chụp PET/CT… tùy trường hợp cụ thể.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010). Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Bá Đức(2010). Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Chấn Hùng (2004). Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2014). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học

Bùi Diệu và cs (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh ung thư thường gặp. Nhà xuất bản Y học.

Nguyễn Văn Hiếu (2010). Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư.  Nhà xuất  bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2016). Kháng thể đơn dòng và phân tử nhỏ trong điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

Mai Trọng Khoa và cs (2016). Hóa chất trong điều trị một số bệnh ung thư. Tài liệu đào tạo thuộc chương trình Bệnh viện vệ tinh, chuyên ngành Ung bướu. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2013). Ứng dụng kỹ thuật PET/CT trong ung thư. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012). Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng. Nhà xuất bản Y học.

Mai Trọng Khoa (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh bằng Y học hạt nhân. Nhà xuất bản Y học.

Demetri et al. (2011). Tyrosine kinase inhibitor therapy for advanced gastrointestinal stromal tumors, UpTodate.

Liang, X., and others. (2013). Gastrointestinal stromal tumors of the duodenum: surgical management and survival results. World J Gastroenterol, 19(36): 6000-6010.

Dematteo et al.(2009) Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double- blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009; 373(9669):1097-104 (ISSN: 1474-547X).

National Comprehensive Cancer Network. (2019). Gastrointestinal stromal tumor, Soft tissue sarcoma, version 2.2019. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.

Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al(2018). Efficacy of larotrectinib in TRK fusion positive cancers in adult and children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.

1. Nicolas Patel , Bikramjit Benipal (2019). Incidence of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States from 2001-2015: A United States Cancer Statistics Analysis of 50 States. Cureus, 11(2): e4120.

2. W. T. A. van der Graaf, R. Tielen, J. J. Bonenkamp, et al (2018). Nationwide trends in the incidence and outcome of patients with gastrointestinal stromal tumour in the imatinib era GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study. British Journal of Surgery, 105(8), 1020–1027.

3. Minzhi Lv, Chunxiao Wu, Ying Zheng, and Naiqing Zhao (2014). Incidence and Survival Analysis of Gastrointestinal Stromal Tumors in Shanghai: A Population-Based Study from 2001 to 2010. Gastroenterology Research and Practic, ID 834136

4. A. Jureckova, I. Kocakova, R. Vyzula (2012). GIST registry. Journal of the Czech and Slovak Oncological Societies, 25: 135–138.



5. Rubio J, Marcos-Gragera R, Ortiz MR, et al (2007). Population-based incidence and survival of gastrointestinal stromal tumors (GIST) in Girona, Spain. Eur J Cancer, 43:144–148. 


6. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al (2007). Minute gastric scle- rosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol, 31: 113–120. 


7. Geneviève Monges, Ségolène Bisot-Locard, Jean-Yves Blay, et al (2010). The estimated incidence of gastrointestinal stromal tumors in France. Results of PROGIST study conducted among pathologists. Bulletin du Cancer, 97

8. Nishida. T, Blay. J.-Y, Hirota.S, et al (2015). The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. Gastric Cancer, 19(1): 3–14.

9. Schaefer. I-M, Mariño-Enríquez. A,  Fletcher. J. A (2017). What is New in Gastrointestinal Stromal Tumor? Advances In Anatomic Pathology, 24(5): 259–267.

10. Jian Li, Yingjiang Ye, Jian Wang, et al (2017). Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor. Chinese Journal of Cancer Research, 29(4)

11. Sugiyama, T (2015).  Progress in New Diagnosis and Therapeutic Strategy for Gastrointestinal Malignancy: Focus on New Molecular-Targeted Treatments. Digestion, 91(1): 7–12.

12. Miettinen M. & Lasota J (2006).  “Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites“, Semin Diagn Pathol, 23(2): tr. 70-83

13. Hans Scherübl, Siegbert Faiss, Wolfram-Trudo Knoefel, Eva Wardelmann (2014). Management of early asymptomatic gastrointestinal stromal tumors of the stomach. World J Gastrointest Endosc, 6(7): 266-271

14. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, et al (2000). Two hundred gastrointesti- nal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg, 231:51–58.

15. Jeremy A. Dressler,  Francesco Palazzo,  Adam C. Berger, et al (2015) Long-term functional outcomes of laparoscopic resection for gastric gastrointestinal stromal tumors. Surgical Endoscopy,30(4): 1592–1598

16. Michitaka Honda, Naoki Hiki, Souya Nunobe, et al (2014). Long-term and surgical outcomes of laparoscopic surgery for gastric gastrointestinal stromal tumors. Surgical Endoscopy, 28(8): 2317–2322.

17. Badic. B, Gancel C. H, Thereaux. J, et al (2018) Surgical and oncological long term outcomes of gastrointestinal stromal tumors (GIST) resection- retrospective cohort study. International Journal of Surgery, 53: 257–261.

18. Akwari OE, Dozois RR, Weiland LH, et al (1978). Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer, 42:1375–1384.

19. McGrath PC, Neifeld JP, Lawrence WJ, et al (1987). Gastrointestinal sar- comas. Analysis of prognostic factors. Ann Surg, 206:706–710.

20. P.G. Casali, N. Abecassis et al (2018). Gastrointestinal Stromal Tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol ;29(4): 68–78.

21. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al (2009). Adjuvant Imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 373: 1097–1104.

22. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K et al (2012). One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA, 307: 1265–1272.

23. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST) (2010). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1640 patients. J Clin Oncol; 28: 1247–1253.

24. Léon Bérard . New paradigms in gastrointestinal stromal tumour management, Cytokine and Cancer Unit; Cancer Centre, Lyon, France .

25. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al (2006). Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 368: 1329–1338.

26. George S, Blay JY, Casali PG (2009). Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer, Jul;45(11):1959-68.

27. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al (2013). On behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 381: 295–302

28. Kang YK, Ryu MH, Yoo C et al (2013). Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol.; 14: 1175–1182.

29. Licht JD, Weissmann LB, Antman K (1988). Gastrointestinal sarcomas. Sem Oncol; 15:181–188.

30. Christin A. Knowlton, Luther W. Brady, and Rebecca C. Heintzelman (2011). Radiotherapy in the treatment of gastrointestinal stromal tumor. Rare Tumors, Oct 21; 3(4): e35